戰鬥力爆表的五種肝炎病毒，你打得過它們嗎？| 世界肝炎日專題_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-07-28 10:31
自古以來，病毒性肝炎一派甲乙丙丁戊，是異父異母的親兄弟，它們各懷毒計，危害人間……
撰文 | 李慶超（山東師範大學）
肝炎（Hepatitis）是指肝臟的炎症性疾病，可表現為疲倦、食慾不振、厭油、黃疸、嘔吐、腹瀉、腹痛等症狀，嚴重的還會發展為肝衰竭。肝炎症狀在6個月內結束為急性肝炎，超過6個月則為慢性肝炎。慢性肝炎將導致肝臟纖維化、肝硬化，甚至演變為肝癌。能夠引起肝炎的因素很多，包括感染性、代謝性（例如藥物、毒素、酒精等）、缺血性、自身免疫性、遺傳性等因素，其中最常見的是病毒。某些細菌、原蟲和寄生蠕蟲也可造成肝炎，比如華支睾吸蟲和肝片吸蟲就喜歡寄生於肝臟內。
病毒性肝炎（Viral hepatitis）是全球最常見的肝炎類型，是由五種主要感染肝臟的病毒造成的病毒性傳染病。根據發現順序，依次命名為甲肝（即甲型肝炎）、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝，英文則以Hepatitis A、B、C、D、E依次命名，對應的病毒則為HAV、HBV、HCV、HDV、HEV（鉅細胞病毒、EB病毒等多種病毒也可造成肝臟炎症，但這僅是上述病毒感染後造成全身症狀的一部分，不列入病毒性肝炎研究範疇）。
其中，甲肝、戊肝好走穀道（俗稱肛門），一般為急性肝炎；乙肝、丙肝嗜血，也是急性肝炎，但更危險的會轉為慢性肝炎，繼而發展為肝硬化甚至肝癌；丁肝好跟乙肝混，可使乙肝戰力加倍。
戰鬥力最強的莫過於乙肝和丙肝，據WHO估計，目前全球每年有110萬人死於乙肝或丙肝感染，每30秒鐘就有1人死於肝炎相關疾病，且每年新增感染病例300萬[1]。
捕捉針尖兒上的肝炎病毒
小針頭，大漏洞
病毒性肝炎的流行和發現與現代醫學的發展密不可分。20世紀伊始，現代醫學快速發展，注射器、針劑的發明和使用、現代輸血技術用於外傷、外科手術失血過多的支持性或代償性療法，拯救了無數生命。
然而，成也蕭何、敗也蕭何，不論是全血、紅細胞或血小板的成分輸血，還是含有人血成分的疫苗、人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ等血液製品，在救死扶傷的同時，也給血液傳播疾病敞開了大門，小小的注射針成為人類健康的大漏洞，根據已知的研究，隨血液傳播的疾病超過60種。病毒性肝炎正是在這個背景下進入研究人員的視野的。
19世紀末、20世紀初，人們在防治天花、麻疹、梅毒或錐蟲病的同時，因使用了自體疫苗等含有人類血清成分的疫苗，加上反覆使用注射器等不良醫療行為，造成了多次黃疸爆發。由於黃疸症狀經由血液傳播，人們將之命名為“血清肝炎”[2]。第二次世界大戰期間，麻疹和黃熱病疫苗接種後也導致了一系列黃疸病爆發。例如，1942年美軍使用了含有人血清的黃熱病疫苗後，造成約5萬人黃疸發作[3]。研究人員推測是病毒性肝炎造成的急性肝損傷引起了黃疸，但當時人們並不知道存在幾種肝炎病毒。
Tips：黃疸，肝臟的求救信號
黃疸是肝炎導致肝功能障礙的標誌之一，人體在發生膽紅素代謝障礙時，血清內膽紅素濃度升高，造成皮膚和眼睛鞏膜變黃。早在公元前400年希波克拉底就描述過“流行性黃疸”，《黃帝內經》也記錄了黃疸等肝炎症狀。黃疸這一身體信號是不容忽視的肝臟呼喊。
1947年，英國肝病專家麥克卡倫（F. O. MacCallum）根據流行病學研究數據，將病毒性肝炎分為口糞傳播的甲型肝炎（hepatitis A）和血液傳播的乙型肝炎（hepatitis B）兩類。當時，美國輸血後引發肝炎的比例高達30%，但只有鑑定出肝炎病原體，才能進行血液安全性檢測。
乙肝病毒和詭秘的非甲非乙型肝炎
此後，生物醫學領域的研究者踏上了漫長的追尋之路。1964年，巴魯克·布倫博格（Baruch Blumberg，1976年諾獎得主）在澳大利亞原住民的血液中發現了“澳大利亞抗原”（後來研究證實為乙肝表面抗原HBsAg）[4]，人類正式發現乙肝病毒HBV。
1971年，美國FDA向血庫發佈了有史以來第一份血液供應檢查令，要求全美所有的血庫必須對供血者強制實行乙肝表面抗原篩選，開始系統性清除輸血造成的病毒性肝炎。
到70年代中期，布倫博格的同事哈維·阿爾特（Harvey James Alter，2020年諾獎得主）注意到，血庫已經對HAV、HBV進行了嚴密的檢測，卻仍出現了相當多輸血後罹患肝炎的病例。
阿爾特採集了這些輸血後肝炎病例的血清——HAV和HBV檢測均為陰性——接種給黑猩猩，結果讓黑猩猩患上了肝炎。這説明，確實還有一種新的病毒性肝炎在人羣中流行。因當時未鑑定出病原體，這種新型肝炎被稱為“非甲非乙型肝炎”（non-A, non-B hepatitis，NANBH）[5]。不幸的是，尋找特異性抗體或直接觀測病毒顆粒來研究NANBH病原體的傳統方法，都屢試屢敗。
發現丙肝病毒，補上輸血漏洞
1982年，病毒學家邁克·霍頓（Michael Houghton，2020年諾獎得主）主持非甲非乙型肝炎病原體的研究，與研究夥伴合作，採用分子克隆的方法，力圖直接尋找病毒的遺傳物質——核酸。終於，1987年，他們發現了新病毒的一段序列，並順藤摸瓜，順利的找出了幾乎整個基因組序列，並將新病毒命名為丙型肝炎病毒（HCV）[6, 7]。
從“非甲非乙型肝炎”概念的提出，到HCV的發現，再到HCV的檢測方法的發明及輸血全面篩查，由輸血造成的肝炎傳播漏洞終於被補起來了。美國輸血相關的肝炎感染風險從1970年的30％降低到2000年的零感染。
讀者如有興趣瞭解這一段曲折的歷史，可回顧《肝神在上：誰能拯救七千萬慢性丙肝病患？》一文。現在，只有經過病原體檢測，才可以安全地輸血，肝功能和病毒型肝炎是獻血時必須檢測的項目。
其他肝炎病毒的發現
1977 年，科學家在病重的乙肝患者體內發現一種新的抗原，當時認為是乙型肝炎的抗原，稱為 delta 抗原。但隨後在黑猩猩身上進行的實驗發現，delta 抗原實際上是丁型肝炎病毒HDV的抗病毒顆粒結構部分。神奇的是，HDV只有在HBV 感染的幫助下才能產生完整的病毒顆粒的缺陷型病毒，也就是説，只有乙肝患者才會患上丁肝。到1986 年，HDV基因組成功被克隆和測序。
戊型肝炎的發現始於1978 年。當時在克什米爾地區暴發了黃疸流行病，疫情波及200個村莊的60萬人口，造成約5.2萬人染病，1700人死亡。奇怪的是，這次黃疸疫情中，孕婦受到的影響更大。後續的流行病學調查發現，這是一種新的、腸道傳播的肝炎。
1983年，Mikhail S Balayan 博士在一項自我實驗中，攝取了 9 名此類患者的糞便提取物，第36天出現嚴重急性肝炎伴黃疸和肝功升高。用免疫電鏡檢查他的糞便樣品，發現了病毒樣顆粒[8]。科學家在1991年獲得了HEV全長基因組序列測序。
Tips：落榜“毒”員
庚型肝炎病毒HGV最早發現於1966年，它主要在外周血單核細胞中複製，迄今為止，它誘發肝炎的機制尚不清楚，嗜肝性仍存在爭議。而1994年報道的所謂的己型肝炎實為變異的乙型肝炎。所以這兩種肝炎病毒未列入冊。
肝炎五毒：絕技和罩門
肝炎病毒是嗜肝性病毒，前文所説的甲乙丙丁戊五種肝炎病毒，除了都禍禍肝臟之外，實際上卻無半點親緣瓜葛。在分類上來説，它們是沒有親緣關係的，病毒顆粒結構、基因組核酸的種類和結構也不相同。其中乙肝病毒HBV是一種複製週期具有逆轉錄過程的包膜病毒，含有部分雙鏈、部分單鏈圓形DNA基因組。甲肝病毒HAV、丙肝病毒HCV和戊肝病毒HEV均為單股正鏈RNA病毒，但HAV和HEV沒有包膜，而HCV有包膜。最奇特的是丁肝病毒HDV，它的基因組是單股負鏈RNA，且是首尾相連的環狀RNA，壓根不是真病毒，而是寄生在HBV複製過程中的亞病毒，病毒顆粒則穿着HBV的外衣，是感染人類基因組的最小“病毒”。
“一拳超人”甲型肝炎病毒
甲型肝炎病毒HAV屬於小RNA病毒科嗜肝病毒屬，是一種無包膜的+ssRNA病毒，僅有一種血清型。人類是HAV的天然宿主，大約 40% 的急性病毒性肝炎是由 HAV 引起的，幾乎每個感染甲型肝炎的人都可完全康復，並獲得終身免疫，但仍有很少一部分甲肝患者會死於重型肝炎。
傳播
HAV病毒具有很強的環境抗性，能抵抗洗滌劑、酸（低至pH 1）和有機溶劑（如乙醚、氯仿），耐乾燥耐高温（60 °C ），可以在淡水和鹽水中存活數月。因此，HAV往往經糞便污染水源或食物後高效傳播。傳播途徑一般是口糞途徑，或直接接觸感染者（當然，包括某些性接觸）。
在衞生條件差和人滿為患的條件下，特別容易暴發水源性或食源性的甲肝流行。某些欠發達的地區的10歲以下兒童有90%以上感染過甲肝，但多數感染兒童並沒有任何症狀[9]。食用被糞便污染的水域中的貝類，會增加感染的風險。1988年，上海曾經甲肝大暴發，共造成31萬人感染和31人死亡，一度引起社會恐慌，給當時的上海衞生防疫系統帶來很大壓力[10]。當時，多數上海市民食用的都是半生不熟的毛蚶，他們用開水把毛蚶燙一下，撬開殼子後倒入調料就直接吃，毛蚶腮上所吸附的大量細菌和甲肝病毒就這樣輕易地經口腔藉由消化道感染肝臟。
預防
HAV以“高環抗能力”行走江湖，在人羣中高效傳播，但對每個個體來説，它是“一拳超人”，只能給一擊——天然感染甲肝自愈後可以終身免疫。因此，甲肝疫苗也非常有效，我國現有減毒疫苗和滅活疫苗可選用。①改善環境衞生、②保障食品安全和③接種疫苗是抵禦甲肝的最有效的方法。
治療
甲型肝炎沒有特異的治療方法。感染甲肝後，症狀可能消除得很緩慢，需要幾周或數月時間。期間不要服用不必要的藥物，而應保持身體舒適和適當的營養均衡，補充因嘔吐和腹瀉而流失的液體。出現急性肝功能衰竭徵兆時應及時住院治療。
“宮鬥奇才”戊型肝炎病毒
戊型肝炎病毒HEV屬於肝炎病毒科正肝病毒屬，大名“正甲肝炎病毒”（Orthohepevirus A），也是一種無包膜的+ssRNA病毒。戊肝也是通過口糞途徑傳播，通常具有自限性，2-6周就可自愈，偶爾發展成重型肝炎（急性肝衰竭），可導致部分患者死亡。據估計，全球每年有2000萬人感染戊肝病毒，其中估計有330萬人會出現戊肝症狀，常發生在東亞和南亞[11]。
HEV與HAV在傳播途徑和致病機理方面比較相似，但是HEV的感染尤具獨特之處，畢竟它可是位宮鬥奇才——對孕婦特別狠辣。
“烏拉那拉·戊肝” 危害孕婦
與其他人羣相比，HEV感染孕婦後可表現出更嚴重的毒性。據報道，發展中國家的孕婦感染HEV後，發生肝功能衰竭、最後死亡的比例是20%至25%。HEV還可以造成早產、流產、死產和新生兒死亡。
HEV為何會有這樣的感染特性，原因尚不清楚。可能與病毒複製增加和激素變化對免疫系統的影響有關，也可能與HEV可以在胎盤內複製有關。
“鈕祜祿·戊肝”戰略出家
HEV可分為多種基因型，基因型 1 和 2 僅感染人類，通常出現在衞生條件差的發展中國家，引發大規模暴發和流行；基因型 3 和 4 可以感染人類、豬和其他動物物種，在發展中國家和發達國家都可以導致戊型肝炎的散發病例。
受HEV感染動物的肉或肉類產品，如果沒做熟，吃了也會感染HEV。也就是説，戊肝是一種人獸共患病，可以把動物作為天然病毒儲庫。即便消滅了人類的戊型肝炎，人類也可能在接觸或食用野生動物的時候再次感染HEV。
戊肝的治療和預防基本與甲肝類似。我國已有全球唯一上市的戊肝疫苗可供使用。
“天山童姥plus”乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒
乙型肝炎病毒HBV屬於嗜肝DNA病毒科，含有部分單鏈、部分雙鏈的共價閉合環狀DNA基因組，複製週期具有逆轉錄過程。除了可引起急性感染之外，更可恨的是，它還可以引起慢性感染，造成慢性肝炎，進而導致肝硬化和肝細胞癌（一種肝臟原發腫瘤）。據WHO估計，2015年全球超過2.5億人患有慢性乙肝，導致88.7萬人死亡[12]。
我國曾是乙肝高感染率的國家，1992年全國血清流行病學調查顯示，人羣乙肝病毒感染率達60％，表面抗原攜帶率為9.75%，全國乙肝病毒攜帶者約為1.2億人。由於HBV感染率高，乙肝成為影響我國羣眾身體健康的主要疾病；又因其病程長、難以治癒，乙肝也是一種會讓家庭因病致窮的疾病，會嚴重影響國民經濟和社會發展。因此，國務院和衞生部已將其作為重點疾病加以控制[13]。
傳播
HBV主要通過血液或體液傳播。在乙肝高發地區，最常見的感染途徑是圍產期感染或在兒童時期接觸其他人的血液而感染。在其他地區，乙肝則主要通過靜脈吸毒和性行為傳播。不規範的、造成皮損的醫療保健或美容過程也可造成HBV傳播，比如紋身、針灸等。
乙肝本質上是一種血液傳播疾病，牽手、共用餐具、親吻、擁抱、咳嗽、打噴嚏或哺乳均不會造成HBV傳播。
生死符-慢性肝炎
所謂慢性肝炎是指超過6個月不能自愈的、持續性、進展性肝炎狀態，本質是病毒持續存在和複製，肝臟一直處於慢性炎症狀態。慢性肝炎可造成肝細胞損傷和進行性纖維化，最終肝臟組織被疤痕組織取代，肝臟永久受損、無法工作，成為晚期肝炎的肝硬化。炎症的反覆刺激最終還可引起肝細胞癌。
因此，慢性病毒性肝炎是比急性病毒性肝炎更危險的肝炎類型。成人感染HBV後發展成為慢性肝炎的概率不到5%，然而嬰兒和幼兒階段的感染導致慢性肝炎的病例約為95%[14]。
不老長春功-HBV的整合、復發和致癌：
HBV感染後可引起身體的特異性免疫反應，一定程度上清除病毒，降低病毒含量。然而，HBV還可以整合進入肝細胞基因組，成為低表達但更穩定的HBV DNA！整合進基因組的HBV可在體內持續存在，躲過免疫系統的清除。當免疫力低下，或受到酒精、藥物的刺激，這種整合的HBV可以再次進入活躍複製狀態，讓病情突然加重。此外，整合型HBV DNA也是造成肝細胞癌的重要推手，可進一步促進癌症的發生。為什麼治療乙肝、徹底清除乙肝病毒是一項艱鉅的挑戰？就是因為HBV具有這種能整合、會復發的特性。
那個Plus-丁型肝炎：丁型肝炎病毒HDV是在研究HBV的時候發現的，後來證明它是一種依賴於HBV存在的缺陷病毒，HDV本身不能獨立存在——也就是説只有乙肝患者才可能感染丁肝。據估計，全球近5%的慢性乙肝病毒感染者同時染有丁肝病毒[15]。
HDV的傳播方式與HBV一致，也是通過血液或體液傳播。這兩種病毒合併感染，被認為是慢性病毒性肝炎的最嚴重形式，因為HDV會加速HBV導致的肝細胞癌的發展，促進肝臟死亡。
Tips：什麼是大三陽、小三陽？
HBsAg、HBeAg、乙肝核心抗體（抗HBcAb）三項陽性，稱為“大三陽”，提示體內病毒複製比較活躍。
HBsAg、乙肝e抗原抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（抗HBcAb）三項陽性，稱為“小三陽”，表明病例為HBV攜帶者。
預防
乙肝和丁肝的預防可針對其傳播途徑來進行。HBV主要經血液傳播，傳播能力高於HIV。我們曾科普過關於艾滋病毒HIV的知識，講到過血液傳播或性傳播疾病的預防措施，此處不再贅述（詳見《艾滋病毒藏身何處？安享性福要避免這些高危動作丨艾滋病日專題》）。
最簡單有效的乙肝預防措施是注射疫苗。所有新生兒在出生後均應儘早（最好是在24小時內）接種乙肝疫苗，並在出生後1個月和6個月注射第二劑和第三劑乙肝疫苗，完成全部接種程序。成年後可檢測血液中的HBsAb含量，抗體濃度低於10國際單位/升（即有效濃度以下）時，就可再次注射乙肝疫苗，做免疫加強。至於丁肝，防住了HBV，就不會感染HDV。
母嬰傳播是HBV傳播的另一條重要途徑，主要分為宮內感染、分娩過程和分娩後三個傳播時期。活動性乙肝或者HBeAb陽性的乙肝患者，不宜妊娠，要給予抗病毒治療，待乙肝進入穩定期，HBeAb陰性之後才可以妊娠。乙肝攜帶者懷孕期間要定期檢查肝功能和HBV DNA拷貝數，如果出現肝功能異常、乙肝活躍，或者DNA拷貝數明顯升高，一般要進行孕期抗病毒治療（懷孕期間不能使用干擾素，干擾素治療期間不宜懷孕），預防母嬰直接傳播。胎兒出生後，除了接種乙肝疫苗，也要注射乙肝免疫球蛋白。乙肝攜帶者可進行自然分娩和母乳餵養。
治療
乙肝治療的宗旨是壓制HBV複製，降低肝臟炎症水平，減緩肝纖維化、肝硬化的進程。可使用保肝護肝療法或抑制病毒複製兩種思路。臨牀一般使用干擾素或抗病毒小分子藥物來抑制病毒複製。HBV清除起來較為困難，一般需終身服藥。
“魔形女”丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒HCV屬於黃病毒科肝炎病毒屬病毒，是一種有包膜的RNA病毒。HCV主要通過血液傳播，並引起慢性肝炎，全球估計有7100萬人感染慢性丙肝，2016年估計有近40萬人死於丙肝[16]。與乙肝類似，丙肝造成危害的主要方式也是慢性化感染，並進而造成肝硬化甚至肝癌。
傳播
HCV可通過血液進行傳播，共用注射器吸毒、不規範的醫療行為、未經篩查的血液和血液製品，以及可以導致血液接觸的性行為都可能傳播HCV。
HCV不能通過食物、水進行傳播，因此，只要不接觸患者血液，與丙肝患者一起生活幾乎沒有感染風險（不能共用刮鬍刀等能夠導致創傷的物品）。HCV在我國的新增報告病例呈逐年上升趨勢，且考慮到HCV感染的隱秘性，感染人數要遠遠大於報告人數。
百變潛行-HCV的高度可變性
與其他病毒相比，HCV具有高度的多樣性和可變性。根據其序列差異，可以將HCV分為7種不同的基因型和多達67種亞型, 基因型之間的核苷酸差異度高達30%~35%[18]（這個水平的差異放在別的病毒身上早就分家，不算一種了）。相比之下，HBV不同基因型之間的差異僅有8%左右。這是由於HCV編碼的RNA聚合酶缺乏校正功能、錯配率高，即便是在同一個病人體內存在的HCV病毒顆粒，也可能包裹着序列不同的多種基因組。
HCV的高度可變性使其能夠逃脱身體的特異性免疫反應，再加上HCV本身有很多躲避天然免疫的本事，丙肝的慢性化率高達80%以上[19]，遠遠超出了乙肝。高度可變性也加大了HCV研究、治療和疫苗研發的難度。
預防
根據HCV的傳播特點，預防的主要思路是避免接觸含有病毒的血液，應尋求規範的醫療行為，不要吸毒，防止性交中接觸血液等，基本與乙肝的預防措施一致。遺憾的是，目前針對丙肝沒有可用的疫苗。
治療
早期，人們使用干擾素這種增強機體抗病毒能力的細胞因子來治療丙型肝炎，後來又發現，干擾素聯合使用利巴韋林可以提高治癒率。但是，這種療法會引起發熱、疲倦、肌肉痠痛等嚴重的副作用，而且療程長達半年以上，病人往往依從性很差，難以堅持完成整個療程，即便是順利完成治療，也有復發的風險。
為此，科學家研發了大量HCV特效抗病毒藥物，這些特效藥一般是針對HCV的NS5B RNA複製酶、NS3蛋白酶和NS5A發揮作用的。2007年，索菲亞（Michael J. Sofia）和他的團隊成功研發出藥物索磷布韋（sofosbuvir）[20]，並於2010年首次進行人體試驗，證明對許多HCV基因型都非常有效。2013年10月，以索磷布韋為主要有效成分的HCV藥物獲得美國FDA“突破性療法”批准進入臨牀。索磷布韋的使用，對患者的一些好處是立竿見影的：肝功能改善，病毒不再傳染，肝硬化或肝癌風險大大降低。在針對個別HCV基因型的治療中，索磷布韋甚至能達到98%的驚人治癒率。索磷布韋的研發和使用，標誌着人類能夠真正治癒一種病毒性傳染疾病。（回顧《肝神在上：誰能拯救七千萬慢性丙肝病患？》）
結語
7月28日是世界肝炎日（花絮：這一天是布倫博格的生日），今年的主題是“消除肝炎刻不容緩”。我們對各種肝炎病毒均應有所瞭解，知道其危害和有效的防治措施。但我們應當瞭解，這個世界不是平的，公共衞生和醫療資源在全世界的分佈並不均勻，要在2030年前消除全球肝炎，最需要解決的就是全球範圍內檢測和治療覆蓋率差異過大的問題。同時，我們也要明白，這個世界是平的，只要病毒性肝炎還在流行，它就有可能東山再起。
對於我們個人來説，
1）行走江湖務必小心，要避免各種可能造成感染的高危行為。
2）有什麼buffer咱都加上，及時配合和利用現有的疾病防控措施。
3）犯事兒也別怕，檢測從寬、治療從嚴，有高危行為的人羣應當主動檢測是否感染，積極配合治療，避免病程發展。
4）養成良好生活習慣，保護肝臟：戒煙限酒，少熬夜多運動，不吃過期變質食品，不要亂用藥。
5）點贊、在看、收藏、轉發本文。
參考文獻
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[2] Findlay, G. M. & MacCallum, F. O. Hepatitis and Jaundice Associated with Immunization against Certain Virus Diseases. J Roy Soc Med 31, 799–806 (1938).
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[12] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
[13] http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/bdxgy/yxbdxgy/201301/t20130106_75114.html
[14] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
[15] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d
[16] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
[17] 國家疾病預防控制局《全國法定傳染病疫情概況》http://www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/
[18] https://www.wikiwand.com/en/Hepatitis_C_virus#/Genotypes
[19] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
[20] Sofia, M. J. et al. Discovery of a β-d-2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus. J Med Chem 53, 7202–7218 (2010).