張二荃：挑戰生物鐘，你的基因允許嗎_風聞

“鐘擺震盪”、“多基因的負反饋”，生物鐘節律是寫入了我們的基因裏頭去的，通過生物鐘基因，控制了生物鐘控制基因來進行表達。挑戰生物鐘，你是“夜貓子”，還是“早起鳥”，基因起決定作用。

“聖人不能為時，而能以事適時”，也就是説我們要適應生物鐘的運行規律。

我們生活在一個變化的宇宙之中，這種變化其實很多都是有規律的。最突出的就是一種週期律，它們產生的就是一種節律。

比如我們在太陽系中，地球圍繞太陽公轉，在地月系統中，月球圍繞地球公轉，而我們的地球產生的自轉。這些都產生了節律，分別是年節律和月節律 、日節律，研究的最清楚的就是晝夜日節律。

我們可以看向日葵，它在年幼的時候，葉片都可以追逐着太陽光的角度來轉動，這個都不稀奇。真正的稀奇是晚上的時候，葉片下來了，在凌晨，太陽還沒升起來之前，葉片就已經朝向了東方，它預期了太陽從東方升起。

是什麼來驅使了這種變化呢？我們知道植物沒有大腦，沒有神經，所以它不是這些通常所知的大腦的行為告知的，它是什麼呢？是生物鐘。生物鐘是內在的生物鐘，是進化過程中產生的。我們知道進化，它是一個累加效應，所以只要有一種東西產生，哪怕只有1%的好處，經過一年365天，就可以達到38倍的增量。

所以在億萬年的進化過程中，生物產生了一個內在的生物鐘的機制，它可以預期白天之後是晚上，晚上之後是白天。它在進化上就有很大的優勢，最終的結果就是，有生物鐘的物種就可以替代沒有生物鐘的物種。

在2005年，有一個研究很好地證明了內在生物鐘其實是有進化上的優勢的。大家可以看到，在一個24小時有晝夜節律的情況下，有生物鐘的這個植物長得最好，沒有生物鐘的植物，其實長得不好。如果把這個環境變成22小時，或者28小時這樣的長短週期的情況下，發現只有內在生物鐘正好與外在環境正好吻合的情況下，這才是最好的情況。所以只有內源和外源和諧的情況下，生物體才是最健康。

我們有一些醫學（知識）背景的人可能都知道，人體的生理很多指標，都跟我們一天當中所處的時間點有關。

比如在上午的時候警戒性是最高的，注意力最集中，這個時候對於學生來説學習可能是最好的，甚至可能這個時候攻克奧數難題都不是太困難；而對於下午，協調性是最好的，所以技術運動的話 可能出成績是最好；而傍晚的時候也許是跑馬拉松是最好的。

另外再舉一個例子就是我們的血壓。血壓其實在24小時的時候是變化非常明顯的，在傍晚的時候六點半，其實我們正常人的血壓是最高的，而到半夜三、四點鐘的時候，因為我們是深度睡眠的時候，這個時候血壓是最低的；然後早上清晨，當我們還沒有起牀之前，我們體內的生物鐘告訴我們，差不多要起牀了，這個時候我們的血壓其實上升蠻快的，所以對於中老年人，特別是有心血管疾病的人來説，這個時候要特別小心，因為這個時候血壓上升最快，血管可能容易破裂，中風是有可能發生的。

所以對於生物鐘來説，生物節律跟我們的生理是很有關係的。

生物鐘的本質是什麼？

從物理學上來説，它其實跟鐘擺震盪沒什麼兩樣。我們把生物鐘的鐘擺用時間軸來拉開，時間作為橫座標，變化作為縱座標，我們就可以得到一個波形曲線，這是一個數學的模型表示的，它是一個很好的COS曲線。我們根據中學物理學的知識，我們知道，波有三個重要的參數：相位、振幅、週期。

週期對於晝夜節律來説很簡單，就是波峯到波峯的時間，就是大約24小時；振幅是什麼呢？振幅就是它的強弱，對於我們年輕人來説，振幅比較大，所以我們年輕人的生物節律比較強，對很多老年人來説 生物鐘的振幅會下降，生物鐘就會變弱；相位是什麼呢？相位其實就是把這個波，按時間來平移，也就是説波峯處在時間點的位置。比如從相位來説，我們中國的時相跟美國的時相 這個時候是正好相反的，我們的白天就是他們的晚上，他們的白天就是我們的晚上。

所以生物鐘其實就是一個波。我們平時不太容易感受到生物鐘的，只有在比較特殊的情況下能感覺到，就有點像是我們呼吸的空氣。

我們只有在進行比較長距離的跨時空旅行的時候，能夠感覺到一個非常明顯的，就是所謂的時差。

比如從歐美過來的客人來到北京開會，他們的生物鐘要適應的話，就有一個所謂的時差。除了這個時差之外，另外還有一個很明顯的就是晝夜顛倒的工作，特別是護士人羣。據統計有75%左右的護士是要經常的值晚班，所以他們是很容易感受到生物鐘的相位的變化的；

第二個比較容易感覺的生物鐘的情況是，當我們的生物鐘振幅弱化的時候，我們就會有很明顯的。比如説白天打瞌睡，夜晚失眠的情況，在老年人裏頭出現的特別多。

據統計65歲以上的老年人，有25%的人是會弱化他的生物鐘，而這些就會導致一系列的後果。因為生物鐘不好，然後睡眠質量不好，一直長期處於亞健康狀態，就會導致各式各樣的疾病，包括神經系統的疾病、代謝類的疾病、心腦血管疾病、甚至還有癌症；

第三個我們説比較明顯的感覺到生物鐘的情況是什麼呢？從行為上來説表現出來的是早睡早起，特別極端的早睡早起，還有很多人都是因為他的生物鐘週期變長了，所以他是晚睡晚起的這種情況。我們管早睡早起的人叫做“百靈鳥型”，突出的例子就是像喬布斯和愛迪生，晚睡晚起的典型可能就比較多了，有很多政治家，當然也有我們的生物學的達爾文也是這個樣子。

但是我們也提醒各位就是，有可能像這裏表現出來的極端的生物即時型的情況，它並不一定完全是因為你體內的生物鐘的基因造成的，有可能是因為工作壓力。如果是因為工作壓力，而不是因為你體內生物鐘的原因造成的，可能會有蠻嚴重的後果的。比如説我們大家知道的喬布斯英年早逝，死於胰腺癌，丘吉爾一直飽受抑鬱症的困擾。所以違反生物鐘的這種行為的話，可能會對自己的身體造成傷害。

剛才講到這是生物鐘的物理學本質，那它的生物學本質是什麼呢？

**生物學本質是一個“多基因形成的負反饋系統”。**就是由幾個所謂的正因子基因，來激活了一系列的基因的表達，其中包括負因子，然後負因子不斷積累，積累到一定的時候 它就反過來抑制正因子，所以這樣就形成了一個環路，這一個循環大概就是24小時。

正因子、負因子就是我們所説的生物鐘基因，而它也受外界的光和其他信號輸入的影響。它也同時控制一系列的基因的表達，來影響我們的生理和行為。我們做了很多個模式生物來研究生物鐘，發現“多基因負反饋系統”都是非常正確的，不論是從原核生物到高等動物、植物都是如此。

所以我們認為生物鐘的生物學本質，就是一個“多基因的負反饋”，因為研究生物鐘，特別是克隆了第一個生物鐘基因週期，所以這三位科學家拿到了2017年的諾貝爾獎。

前面也講到了，生物鐘受外界光的信號的調控，比如説每天早上，當我們睜開眼睛看到外界的光，它會對我們體內的生物鐘進行一個所謂的“對錶”。我們體內的生物鐘最重要的地方是在我們的大腦裏頭一個核團，20000個神經元，我們知道 20000個神經其實是很少的，因為人的大腦其實是有1000億個神經，所以也就是説我們生物鐘的中樞，其實只佔整個大腦的五百萬分之一，而這個生物鐘中樞叫視交叉上核，我們稱它SCN。

它就有點像是我們的一個司令部，我們後來才發現，全身各個器官組織都有自己的生物鐘，但是它受司令部的統一調配，然後它們當然也有一些少數的信息反饋到司令部去。不只是各個器官它有各自獨立的生物鐘，甚至在我們的細胞裏頭，比如我們取出一點兒我們自己的皮膚細胞，再單獨培養的話，我們甚至都可以感受到它的生物鐘的存在。我們把一個發光的基因插入到生物鐘基因裏頭去，我們就在這個皮膚細胞裏頭，可以看到這個生物鐘的表現，而每一個循環差不多正好是24小時。

因為我們有了細胞，我們做實驗研究就有幫助了，我們就可以做大規模的研究。

在2009年，我在美國做博士後期間，我們藉助了自動化平台來對人類20000個基因進行了全基因組的掃描，試圖去找到新的生物鐘基因。

我們可以看到這個圈圈裏頭，中間的這些是當時已知的生物鐘基因，而後來周邊的這一些跟它有關聯的這一些，都是我們通過全基因組掃描的辦法找到的。這個有點像是我們把一個鐘錶給拆開了，我們可以看到這裏頭有很多很多個小的零件，而以前我們只是看到鐘錶的前面，看到時針、分針、秒針，而事實上在生物鐘的整體背後，其實有很多個基因進行控制着。

有了這一套系統，其實我們不只是可以來認識生物鐘，來找新基因，而且我們後來也用這個系統來找一些藥物，我們試圖來對生物鐘基因進行改造。

比如説，還是用到剛才前面用的384孔板來做這些實驗，也就是説我們做一個實驗，就可以做384個不同的條件，所以這樣大規模的篩選就成為了可能。

我們去年發表了一篇文章，就是我們找到了一個化學小分子藥物，它能夠很快地對生物鐘的相位進行改變，甚至可以把它進行晝夜間顛倒。大家可以看到紅色的這個線，是把原來的相位一下子給顛倒了12小時；很有趣的是，這個藥物不僅僅是改變了生物鐘的相位，在另外一個時間點把這個藥物加到細胞裏頭去，它甚至可以不改變相位，但是它提高了它的振幅，就有點像我們中藥裏頭説的，按時辰給藥，什麼時間給藥會有不一樣的效果。

理解也是比較簡單的，其實仍然是藉助我們前面説到的，生物鐘就是一個鐘擺，或者説是一個盪鞦韆，我們給藥的這個方式就是給它一個推力，當鐘擺在最高點的時候，你一推 相位就改變了，但是如果它是在另外一邊，你背後給它推一下，鞦韆就蕩得更高了，振幅就提高了。

我們有了藥物就好辦，現在我們也知道，像可穿戴式器械能夠長時間記錄我們人體的生物鐘節律的強弱，當你節律不好的話，也許可以通過我們的藥物進行改造。

科技的發展對我們在各個方面都提出了挑戰，上至天空，下至海洋。比如説像潛艇，其實潛艇人員的節律，他們是實行18小時，6小時工作、12小時休息的輪班制，所以他們跟我們的24小時不一樣。這個藥物如果能夠改變他們的週期，將會是一個很好的事情；

而前天成功發射的神舟十二號宇宙飛船，三位航天員他們會在太空待上三個月，我們也知道如果待了那麼長的時間，他們的節律振幅是會下降的，而帶來的就是警覺度下降，也就是説他們在一定的時間之後，可能不能承擔那些複雜的工作，這個藥物如果能夠改變他們的振幅，將會是一個很好的事情。

我們知道生物鐘節律是寫入了我們的基因裏頭去的，所以也就是説 生物鐘它其實是影響非常非常大的，通過生物鐘基因，控制了生物鐘控制基因來進行表達。我們根據這個結果，來對應我們的各個器官大概最活躍的時間，這個有點像我們中醫裏的“子午流注”圖，當然不是完全的吻合，但至少這個概念是在這裏頭。

我們的生物鐘其實是影響着我們全身的，《呂氏春秋》也告訴我們，“聖人不能為時，而能以事適時”，也就是説我們適應生物鐘的運行規律。

當然如果我們真的是一定要挑戰我們的生物鐘，特別是也許我們體內的生物鐘已經失調了 壞了，我們也仍然有辦法，可以用藥來對大家進行生物鐘的調控。但是也有少部分人，他是因為體內的生物鐘基因的問題，也許不需要吃藥，現在已經有辦法可以來檢測，你體內的生物鐘基因是不是壞了。也許你的週期就是長的，那可能你就是睡晚起型的，沒有關係，你仍然是健康的，但如果不是的話，可能就得來調。

謝謝大家！