陳根：肝癌組合療法，有望克服耐藥問題_風聞

文|陳根

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球範圍內常見的惡性腫瘤，在亞洲、非洲和南部歐洲，患病率尤其的高。HCC也是肝癌的主要組織學亞型，佔原發性肝癌的90%，是全世界癌症相關死亡率的三大常見原因之一。

遺傳、表觀遺傳改變、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黃麴黴毒素暴露、吸煙、肥胖和糖尿病等是肝癌的主要危險因素。肝癌預後差的原因是複發率和轉移率高。移植是治療肝癌最有效的方法，但在移植過程中，腫瘤複發率和轉移率較高。無論是由於腫瘤負擔還是肝功能不好，70%以上的晚期患者都不適合移植。

Lenvatinib是一種多受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，用於治療晚期HCC患者，但該藥物的臨牀療效有限。針對這些問題，研究人員在對Lenvatinib無效的中晚期肝癌患者治療中，將EGFR抑制劑Gefitinib與Lenvatinib聯用，發現其能夠打破腫瘤的耐藥性，有效抑制肝癌發展。

利用以基因體為中心的CRISPR-Cas9基因篩選，研究人員發現lenvatinib對錶皮生長因子受體EGFR的抑制在肝癌中是合成致死的。而EGFR抑制劑Gefitinib和lenvatinib聯合在體外表達EGFR的肝癌細胞株和體內異種移植肝癌細胞株、免疫小鼠模型和小鼠患者源性肝癌腫瘤中，顯示出強大的抗增殖作用。

在機制上，lenvatinib抑制成纖維細胞生長因子受體FGFR導致反饋激活EGFR - pak2 - erk5信號軸，該軸被EGFR抑制阻斷。

在臨牀實驗中，研究人員在12名已經接受過lenvatinib治療，並且產生耐藥性的晚期肝癌患者中評估了這一組合療法的效果。結果顯示，在接受4-8周組合療法治療後，12名患者中4名患者獲得確認的部分緩解，4名患者疾病穩定。

此外，在具備免疫反應的小鼠模型中，創新聯用方法還導致CD8陽性T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤的浸潤增加，而且具有免疫抑制能力的腫瘤相關巨噬細胞的數目減少。這意味着這一組合療法有可能重塑腫瘤微環境，從而改善其它組合療法的治療效果。

由於52.6% 的HCC高度表達EGFR，因此這一新治療組合有望為廣泛的肝癌患者造福。目前，該研究由中國與荷蘭科學家共同開發，相關論文發表在《自然》雜誌上。