“點擊化學”創始人夏普萊斯：喜愛釣魚的少年，釣到了諾貝爾獎_風聞

2001年的諾貝爾化學獎得主巴里·夏普萊斯説，他小時候最大的理想就是釣上一條稀世罕見的腔棘魚，可萬萬沒想到，長大後的他在分子的海洋裏縱橫，釣上了一條條化學反應的大魚鯨鯤。

撰文 | 黎健（藥明康德副總裁）

按照諾貝爾獎頒獎活動的慣例，每年的12月10日前後，當年的獲獎人都要在瑞典首都斯德哥爾摩向學術界和公眾做一場報告，介紹自己的研究工作和研究歷程。2001年12月8日，來自美國斯克里普斯研究所的化學獎得主巴里·夏普萊斯（K. Barry Sharpless）教授在斯德哥爾摩大學瑞拉大講堂做了題為“尋找新的反應性”的報告。

報告之中，夏普萊斯教授不時插入一些有趣的照片，其中一張他五歲時的照片更是萌翻了天：小小的巴里舉着人生中釣到的第一條大魚，開心地笑着。他告訴聽眾，小時候的最大理想，就是擁有一條自己的漁船，可以出海去釣魚，釣上一條稀世罕見的腔棘魚。他萬萬沒有想到，日後的自己會成為一名化學家，在分子的海洋裏捕撈垂釣，釣上一條條化學反應的大魚鯨鯤。

巴里·夏普萊斯1941年4月28日出生於賓夕法尼亞州的費城，他的祖輩是十七世紀來到賓夕法尼亞的貴格會友。巴里從小念的是貴格會的學校，貴格會友謙虛、節儉、主動、有進取心和責任心的品格，對他日後的人生有着深刻影響。他的父親是費城的一名開業醫生，母親生長在新澤西海濱，他們在流入大西洋的馬納斯寬河畔有一棟度假屋，在那裏他度過了童年時代許多快樂的週末和暑假，以至於後來當人們問他故鄉是何方時，他的回答總是新澤西的馬納斯寬，而不是費城。

六歲那年，父母就送給他一條8英尺長的帶有外掛摩托的小舢板，讓他在馬納斯寬河裏開來開去，抓魚捕鰻捉螃蟹。十四歲那年的暑假，他已經可以作為一名夥計跟隨丁可叔叔的漁船出海捕魚了。憑着從父親那裏遺傳來的過目不忘的超強記憶能力，中學的課程對巴里來説就是小菜一碟，在費城貴格會友中心學校上學期間，他常常在做白日夢，夢想着自己揚帆遠航出海捕撈的快樂情景。

儘管年輕的巴里滿腦子裏想的是開船捕魚，但幸運的是，在他學生時代的幾個關鍵時刻，總有吉人為他選定了未來的方向和道路。高中畢業時，學校輔導員就建議他不要去上大而全的大學，而應該去讀一所小而精的文理學院，於是，1959年的秋天，作為醫學預科生，巴里入讀常青藤盟校中唯一的文理學院—達特茅斯學院，以便日後學醫繼承父親的衣缽。在這裏，剛剛獲得化學博士來達特茅斯任教的托馬斯·斯賓賽 (Thomas A. Spencer) 講授的有機化學課深深吸引了巴里，那年的冬天，巴里因為滑雪摔斷了腿，但他每天拄着枴杖堅持到圖書館去複習有機化學，記住課上的所有內容，回答課後的所有問題，很自然地就考了這門功課的全班第一。課餘時間他還到斯賓賽教授的實驗室做一些研究工作，他甚至能記住試劑庫裏每一樣試劑的性徵和味道。然而，每年的暑假，他還是要跑回新澤西海邊去開船捕魚。

大學畢業那一年，斯賓賽教授説服巴里推遲一年去上醫學院，直接把他推薦到斯坦福大學凡·塔梅倫（Eugene E. van Tamelen）教授實驗室去讀研究生。凡·塔梅倫教授就是斯賓賽自己的博士導師，他要將自己的這位本科高足變成親親的同門師弟。巴里的父親知道這項安排之後，氣哼哼地打電話去質問斯賓賽：你對這孩子做了什麼？你當你是誰呀，可以這樣來毀壞我孩子的未來？當斯賓賽心平氣和地介紹了這孩子的化學天賦時，巴里的父親誠懇地收回了指責，並在往後的日子裏，成了巴里最堅強的支持者。巴里人生事業的航船，就這樣波瀾不驚地被確定了航向。

巴里在斯坦福最初的日子過得並不舒坦，由於資格考試中物理化學一科沒通過，他無法進實驗室做實驗，只好花了半年時間在圖書館讀文獻，隨後在凡·塔梅倫教授指導下完成了“氧化鯊烯特徵酶催化環化”的博士論文。作為博士後，巴里又在斯坦福跟隨無機化學家科爾曼（James P. Collman）研究了一年金屬有機化學，再到哈佛大學跟隨生物化學家布魯赫（Konrad E. Bloch）研究了一年酶學。這些看似不甚相關的領域，卻為日後巴里的研究方向奠定了基礎。

二十九歲那一年，他成為麻省理工學院的助理教授，建立自己的獨立實驗室，研究如何應用無機試劑來催化氧化有機化合物。在麻省理工七年時間取得終身教職之後，母校斯坦福大學向他伸出了橄欖枝，他作為正教授加入斯坦福，繼續雙鍵的非對稱氧化研究，然而，在斯坦福的三年裏，巴里覺得自己的研究工作似乎遇到了一個瓶頸，他更懷念麻省理工那種自由自在的研究氛圍，於是，他決定離開斯坦福再回到麻省理工。就在實驗室即將橫跨美洲大陸從西岸搬回東岸前的一個月，他們的研究工作取得了重大突破。

許多生物活性分子和藥物分子都具有手性，這是指一個分子的兩種空間構型互為對映體，具有鏡面對稱性，但在實際空間中卻不能重疊在一起，就像人的左手右手一樣。其中一種構型擁有特定的活性或藥效，另一種構型則可能擁有完全不同的性質甚至毒性，因此，有選擇地合成出具有特定手性的分子稱為不對稱合成，是藥物生產過程中十分關鍵的一個步驟。在麻省理工和斯坦福的20年間，巴里和他的學生們經過大量艱苦的摸索和實驗，利用金屬鈦和鋨化合物作為催化劑，開發出了烯烴的不對稱環氧化（AE）反應和不對稱雙羥基化（AD）反應，十分漂亮地解決了這個難題，為手性分子的不對稱合成鋪平了一條道路。就在巴里將要從斯坦福搬回麻省理工之前的時候，他們實驗室採用AE反應成功合成了具有單一手性的螟蛉蛾交配信息素。當實驗室成員乘飛機到達波士頓機場走出飛機時，成羣的螟蛉蛾向他們飛來，原來他們在實驗室穿過的衣服，雖然經過洗衣機的洗滌，仍然殘留有痕量的合成螟蛉蛾交配信息素，吸引了大批螟蛉蛾前來歡迎他們。

夏普萊斯AE反應和AD反應已經成為現代有機化學最重要的反應之一，寫入有機化學的教科書，並在化學和製藥工業中得到廣泛應用，比如治療心血管疾病常用藥β受體阻滯劑的生產，就要用到AE反應。2001年諾貝爾化學獎授予巴里，表彰的也正是這項偉大的發現和對化學的貢獻。

化學家都有一個喜歡刨根問底的習慣，他們發現了一個新反應之後，就會窮其全力來解釋這個反應的機理，探討這個反應是如何發生的。為了解釋四氧化鋨化合物是如何催化夏普萊斯AD反應的，1989年巴里提出了一個分步的 [2+2] 環加成機理，並得到了一些實驗數據的支持。然而，另一位有機化學大師、諾貝爾化學獎得主、哈佛大學教授科裏（Elias J. Corey）卻有不同看法，他提出了一個協同的 [2+3] 環加成機理，也得到了一些實驗數據的支持。此後的八年時間裏，巴里和科裏就AD的機理是 [2+2] 還是 [2+3] 這個問題，進行了深入的辯論和探討，兩人時常在化學頂級學術刊物上交替發表論文，你來我往，展示各自的支持數據，讓化學界體會了一把“天神打架，小鬼看戲”的盛況。

1997年，巴里與計算化學家豪克（Kendall Houk）和物理化學家辛樂頓（Daniel Singleton）合作，採用動力學同位素效應這一技術，對AD反應進行了仔細的測試和計算，實驗和計算結果更傾向於支持科裏的 [2+3] 機理，儘管如此，他們仍然發表了這一結果，為這項長達數年的學術辯論做了一個了斷。雖然巴里提出的 [2+2] 機理輸掉了這場辯論，但他正視實驗結果，尊重科學事實，勇於發表支持對手的數據的精神，卻迎來了化學界的一片讚譽之聲。

1990年，應斯克里普斯研究所所長勒納（RichardA. Lerner）的邀請，巴里加入了新成立的斯克里普斯化學系。在這裏，他繼續研究不對稱催化合成方法，開發出第三類重要的夏普萊斯反應：不對稱烯烴氨羥化（AA）反應。同時，他也開始專注於尋找一種快速、可靠地發現新化學反應性和分子功能的方法，希望通過少數幾個最佳化學反應，能夠將不同的分子模塊鏈接起來，構建出不同功能的完整分子。這一類的化學反應必須瞬時高效，可在温和條件如室温和水溶液中進行，產生的分子立體構象單一，在鏈接分子模塊時，就像汽車後排座椅上的安全帶搭扣左右對應精確插入相應的卡口，咔嗒一聲彈簧鎖緊，鏈接瞬間牢固完成，左右中間不容錯位。因着安全帶搭扣這一意象，巴里和夫人為這一類型的化學反應取名為click chemistry，中文譯作“點擊化學”（英文click一詞在此特指安全帶搭扣插入時咔嗒的聲音，其實與鼠標的點擊並無關係。由於文化差異，中文譯名點擊化學並沒有完全體現原來的含義）。

巴里和學生們還發現一價銅催化下疊氮化物與炔烴的環加成反應（CuAAC）是一類重要的點擊化學反應，後來，他與來自中國的博士後學者董佳家又一起發現了六價硫氟交換反應（SuFEx）是第二個接近完美的點擊化學反應。採用這些點擊化學反應，化學家通過完全可預測和精準的合成，便能自下而上地構造出龐大的化學空間。點擊化學技術還被應用到生物體系之中，巴里和生物化學家泰勒（Palmer Taylor）合作，在乙酰膽鹼酯酶的結合位點處讓兩種反應物通過點擊化學進行反應，在酶的結合位點的特定空間構型影響下，選擇性地產生出具有很強結合力的抑制劑，由此發展出了原位點擊化學技術，這項技術目前也成為研究酶和其他生物分子功能的重要方法。

點擊化學在誕生之初，並不能為一些化學家所接受，巴里及其合作者投稿給德國著名的《應用化學》雜誌的第一篇該領域的學術論文——“點擊化學：通過幾個優秀化學反應來實現化學功能的多樣化”，就被業內三位重量級審稿人一致槍斃，是該雜誌的主編格里茲（Peter Gölitz）力排眾議，堅持發表這篇非常有特色的論文，才使化學界逐漸認識到點擊化學的意義，今天，這篇論文的引用數已高居這份著名學術雜誌歷史上所發表全部論文的第一位，由此可見當下點擊化學受到的關注程度以及對化學和生物研究的影響。

巴里十分熱愛實驗室的生活，他常常在實驗室甚至試劑庫裏通宵達旦地工作，然而，一次實驗室中的不慎，卻讓他付出了沉重的代價。那是1970年巴里剛到麻省理工擔任助理教授不久的一天早晨，在實驗室熬了一夜的巴里脱去實驗服換上便裝摘掉防護鏡，正準備回家。當他經過一個一年級研究生的工作台時，看到這名學生正在用火焰封裝一段玻璃核磁管，他就上前去了解一下工作進展。當他拿起封好的核磁管對着燈光觀察時，意外發生了，核磁管發生了爆炸，由於沒有帶防護鏡，玻璃碎片扎進了巴里的一隻眼球，穿透了視網膜，臉部皮膚也被割傷。在醫院裏，醫生警告他受傷的眼睛視力是保不住了，另一隻眼睛由於潛在的交叉感染性炎症也有可能失明，這讓年輕的巴里在傷痛之外，內心增添了巨大的恐怖。幸運的是，經過數月的治療，一隻眼睛廢了，另一隻眼睛的視力則完全保留住了，這讓他還能夠繼續從事心愛的化學研究工作。後來，他把這段經歷寫成一篇短文發表，告誡化學專業的師生們，在實驗室裏無論任何時候都必須認真戴好防護鏡，做好安全防護工作。

巴里和妻子妍結縭已經度過了五十五個春秋。説起巴里和妍的相遇，也還有一段故事：當巴里來到斯坦福大學攻讀博士學位不久，有一次他去參加海濱沙灘聚會，在那裏遇到了斯坦福二年級學生妍·杜依舍（Jan Dueser）小姐，妍當時是巴里的同寢室舍友瓦爾格林（Doug Walgren）的女朋友，妍在沙灘上玩球的優美身影令巴里忍不住誇獎了幾句，她便請巴里幫她暫時保管一下腕上那塊精美的手錶，結果粗心的巴里不知把手錶遺失在哪個沙堆裏了。後來，兩人墮入愛河，一年半後，在巴里24歲生日那天登記結婚，從此巴里就像一條航船，被錨定在幸福和成功的港灣。他們一起養育了一女二子，在孩子出生之前和長大離家之後，他們還養了幾條狗，這些狗狗也是巴里實驗室和課堂的常客。妍在斯坦福主修文學，文字功底十分了得，因此，巴里的文章和演講稿中的有些精美遣詞和神來之筆，其實常常是出自妍之手，就像前面提到的點擊化學的click一詞，也是妍和巴里一起構想敲定的。被巴里撬走女友的瓦爾格林，後來成為一名出色的政治家，出任賓夕法尼亞第18區的國會議員並連任七屆，他和巴里夫婦保持着終生的友誼。2001年當得知巴里獲得諾貝爾獎的喜訊時，瓦爾格林打電話到家中祝賀，恰好是妍接的電話，瓦爾格林和妍開玩笑説：當年我若是娶了你，也許我就當上美國總統了。

早在上世紀八十年代末期，巴里就到中科院上海有機化學研究所訪問進行學術交流，從那以後，他的實驗室就一直有中國學生學者在攻讀博士學位或從事博士後研究，為中國的化學界培養了一批優秀人才。近年來，他在中科院上海有機化學研究所和上海科技大學又建立了實驗室，每年都會在上海度過一段時間，他對中國科學家關愛有加，也十分讚賞上海的科研環境。2015年4月8日，巴里應邀來到藥明康德做了題為“一個新的完美的點擊反應：CuAAC 有了一個同胞兄弟”的科學報告，公司裏的小夥伴們終於有機會親眼見到這位有機化學大神，不對稱催化合成中的三個夏普萊斯人名反應，已經是小夥伴們平日工作裏頻頻用到的常用反應了。

學術界的許多大咖通常是出色的演説家，他們的學術報告往往圖文並茂，演講時絲絲入扣如行雲流水，很令人享受。巴里卻是另類的演講者，他的報告經常是天馬行空般地跳躍跨越，同時向多個方向拓展，而不是沿着一個邏輯主線推進，充分反映出他思維的非線性，因此，很多不熟悉他研究工作的人經常反映説聽不懂。在他獲得諾貝爾獎之後的一些學術會議報告中，很多聽眾慕名想來聽聽他講不對稱催化合成的神機妙算，結果聽到的是點擊化學中那些早已為化學家所熟知的簡單明瞭，不免有些失望和迷茫。然而，當你深入理解了巴里研究工作中那些獨到的洞見和思想，你就不禁會為其中的智慧和天才擊節讚歎。

剛剛慶祝了八十歲生日的巴里，已經成為了化學界最受人尊敬的一棵常青樹，他幾乎獲得了化學界和科學界的所有獎項，僅2001年那一年，就囊括了富蘭克林獎章、沃爾夫化學獎和諾貝爾化學獎三個大項，2019年又獲得了美國化學會的最高獎——普利斯特里獎章，實現了大滿貫。大家現在關心的是：什麼時候巴里能夠因着點擊化學再次摘取諾貝爾化學獎的桂冠？我們期待着這一天早日到來。

感謝中科院上海有機化學研究所董佳家研究員審閲本文並提出寶貴意見。

（2021年6月 寫於上海）

本文經授權轉載自微信公眾號“藥時代”，原標題為《黎健博士 | 分子海洋釣鯨鯤一一記諾貝爾化學獎得主夏普萊斯（K. Barry Sharpless）教授》。