嗅覺神經元是如何成為氣味管理大師的？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-08-09 15:48
KEYPOINTS：
○ 昆蟲的嗅覺受體是一種離子通道。當氣味分子與嗅覺受體結合時，離子通道打開，離子內流，引起動作電位。
○ 研究人員研究了石蛃的嗅覺受體，發現不同的氣味分子與受體的同一口袋對接。這不是經典的鎖鑰模式，而是一種一對多的結合方式。
○ 他們發現即使是改變受體口袋中的單個氨基酸，也足以改變受體口袋的結合特性。這可能解釋了為什麼昆蟲的嗅覺受體演化得如此之快，且物種間的差異如此之大。
撰文 | Jordana Cepelewicz
編譯 | 阿朔
審校 | Lixia
編輯 | Jiahui，EY
來源：nextquestion
嗅覺（而非視覺），是大多數動物最重要的感官。它使動物們可以找到食物，躲避危險以及吸引配偶；它統攝動物的感知並引導其行為；它決定了動物如何解釋和應對周圍海量的感官信息。
然而，嗅覺也可能是我們的感官中最難以理解的，部分原因在於它的輸入信息的複雜性。我們認為的單一氣味——清晨的咖啡味、夏日暴風雨後的濕草味、洗髮水味或香水味——通常是數百種化學物質的混合物。對於動物來説，要探測和辨別對其生存至關重要的多種氣味，其嗅感覺神經元上有限的受體必須以某種方式識別大量的化合物。因此，單個受體必須能夠對許多不同的、看似無關的氣味分子作出反應。
現在，在闡明嗅覺過程的起始階段方面，新的研究已經邁出了至關重要和備受期待的一步。在今年早些時候在線發表的預印本中，洛克菲勒大學的研究小組首次提供了嗅覺受體與氣味分子結合時的分子視圖。瑞士洛桑大學的生物學家理查德·本頓（Richard Benton，沒有參與這項新研究）説，自從30年前發現嗅覺受體以來，“這一直是該領域的一個夢想”。
這個結果對確認動物如何識別和區分海量的氣味有很大幫助。它還闡明瞭受體活性的關鍵原理，這可能對了解化學感知的演化、理解其他神經系統和過程如何工作，以及開發諸如靶向藥物和驅蚊劑等具有深遠意義。
有幾個假説爭相解釋嗅覺受體如何達到必要的柔性。一些科學家提出，受體對氣味分子的單一特徵做出反應，比如形狀或大小；然後大腦可能通過綜合來自不同受體的信息識別出一種氣味。其他研究人員認為，每個受體都有多個結合位點，可與不同種類的化合物對接。但為了弄清楚這些觀點中哪個是正確的，他們需要看到受體的實際結構。
原始昆蟲的嗅覺受體
洛克菲勒研究小組將研究方向轉向了石蛃的受體相互作用。石蛃是現存最原始的昆蟲，有一個特別簡單的嗅覺受體系統。
在昆蟲中，嗅覺受體是一種離子通道，當氣味分子與它們結合時，它們就會被激活，從而引起動作電位。在世界各地的昆蟲物種中有數百萬種這樣的離子通道，因而嗅覺受體可能是自然界中規模最大、最多樣化的離子通道家族。因此，它們必須小心地平衡共性和特異性，既要有足夠的柔性來檢測大量的潛在氣味，又要有足夠的選擇性來可靠地識別重要的氣味（這些氣味可能因物種或環境的不同而存在顯著差異）。
是什麼機制讓它們能夠把握如此恰好的方向，並以這種方式演化？用傳統的確定蛋白質三維分子結構的方法來研究嗅覺受體，效果並不理想。在這些方法所需要的條件下，嗅覺受體往往會摺疊錯誤、行為異常或變得難以分辨。但最近的技術進步，尤其是一種稱為冷凍電子顯微術（cryo-electron microscopy）的成像技術，使研究者們得以嘗試新的方法。
他們研究了三種不同構形下石蛃嗅覺受體的結構：一種是受體本身，一種是與常見的氣味分子丁香酚（eugenol，聞起來像丁香）結合，一種是與驅蟲劑避蚊胺（DEET）結合。然後，他們將這些結構進行了比較，細微至單個原子，以瞭解氣味結合是如何打開離子通道的，以及單個受體是如何確認形狀與大小都有顯著差異的化學物質的。
研究人員發現，儘管作為分子，避蚊胺和丁香酚沒有太多共同之處，但它們都與受體的同一位置對接。該位置是一個深而簡易的口袋，內側排列着許多氨基酸，有利於形成鬆散的弱相互作用。丁香酚和避蚊胺利用不同的相互作用在口袋內駐留。進一步的計算模擬顯示，每個分子能以許多不同的方向結合，而且許多其他種類的氣味化合物也可以以類似的方式與受體結合。這不是一對一的鎖鑰模式，而是一種一對多（one-size-fits-many）的方法。（見段末示意圖）
嗅覺受體“正在對分子進行更全面的識別，而不僅僅是檢測任何特定的結構特徵。”這項研究的作者瓦妮莎·魯塔（Vanessa Ruta）説，“這是一個非常與眾不同的化學邏輯。”
當魯塔和她的團隊改變受體口袋時，他們發現即使是單個氨基酸的突變也足以改變其結合特性。而這又足以影響受體與許多化合物的相互作用，完全重置受體所起作用的對象。例如，擴大受體口袋，增加了它對避蚊胺（較大分子）的親和力，而降低了它對丁香酚（較小分子）的親和力。這可能是因為丁香酚尺寸較小，無法很好契合較大的受體口袋）。這樣的變化也會對受體更廣泛的氣味檢測“調色板”（odor-detecting palette）產生下游效應，而研究人員並沒有確定這些影響。
該小組的觀察可能解釋了為什麼昆蟲的嗅覺受體演化得如此之快，在物種間的差異如此之大。每一種昆蟲可能都演化出了“自己的獨特受體，這些受體非常適合其特定的化學生態位。”
“這告訴我們，除了受體與一堆配體弱相互作用之外，還有更多的事情在發生。”神經生物學家鮑勃·達塔（Bob Datta）説。一種建立在單一結合口袋周圍的受體，其反應剖面（response profile）可以通過微調來調整。如果更廣泛地改變該受體的化學成分，可能會加快演化的進程。
該受體的結構也證實了這一觀點。魯塔和她的同事發現，受體由四個蛋白質亞基組成，鬆散地結合在通道的中心孔上，就像一朵花的花瓣。隨着受體的多樣化和演化，只有中心區域是保守的；而控制其餘受體單位的基因序列較少受到限制。這種結構組織意味着受體可以適應廣泛的多樣化。
這種受體水平上的輕微演化限制可能會對下游的嗅覺神經迴路施加巨大的選擇壓力：神經系統需要良好的機制來解碼受體活動的混亂模式。“實際上，嗅覺系統已經演化到採取任意的受體激活模式，並通過學習和經驗賦予它們意義。”魯塔説。
然而，有趣的是，神經系統似乎並沒有為自己減輕工作量。科學家們過去普遍認為，單個嗅覺神經元上的所有受體都屬於同一類別，而不同類別的神經元則分佈在大腦的不同處理區中。然而，在去年11月發表的兩份預印本中，研究人員報告説，蒼蠅和蚊子的單個嗅覺神經元都表達出多種類型的受體。
魯塔團隊的發現還遠不能説明嗅覺受體是如何工作的。昆蟲使用許多其他種類的離子通道嗅覺受體，其中有大量比石蛃的更復雜、更特殊的。在哺乳動物中，嗅覺受體甚至不是一種離子通道；它屬於一個完全不同的蛋白質家族。
“這是所有物種的任意受體中氣味識別的第一個結構。但這可能不是氣味識別的唯一機制。”魯塔説。即便如此，她和其他研究人員認為，我們可以從石蛃的嗅覺受體中學到更多的通用知識。例如，去想象這種機制如何應用於動物大腦中的其他受體——從探測多巴胺等神經調質的受體到受各種麻醉藥影響的受體。
她補充説，或許在其他情況下也應該考慮這種柔性結合的方法。例如，今年3月發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項研究表明，即使是典型的鎖鑰離子通道受體也可能不像科學家們認為的那樣具有嚴格的選擇性。
如果許多不同種類的蛋白質通過某種口袋內靈活的弱相互作用與受體結合，那麼這一原理可以指導各種疾病（特別是神經疾病）的合理藥物設計。至少，魯塔關於避蚊胺與昆蟲嗅覺受體結合的研究可以為開發有針對性的驅蚊劑提供新見解。她的發現實際上明確了半個多世紀以來關於避蚊胺如何發揮作用的爭論。避蚊胺是最有效的驅蚊劑之一，但科學家一直不明白為什麼——比如，是它對昆蟲而言，氣味難聞，還是它會損害昆蟲的嗅覺信號。魯塔和她同事的研究提出了一個不同的理論：避蚊胺通過激活許多不同的受體，以無意義的信號淹沒其嗅覺系統，使得昆蟲混亂。
“化學認知的奧秘便是藉以結構為透鏡去研究。”魯塔説，“結構生物學，是如此美麗，明確，且具有驚人的解釋力。我的實驗室在細胞和系統神經科學方面做了很多工作，很少有實驗能像結構那樣具有解釋能力。”
Jordana Cepelewicz
Jordana Cepelewicz是Quanta雜誌的生物專欄作家。她關於數學、神經科學和其他學科的著作也出現在《鸚鵡螺》（Nautilus）和《科學美國人》（Scientific American）上。她於2015年畢業於耶魯大學，獲得數學和比較文學學士學位。
本文經授權轉載自微信公眾號“nextquestion”。
原文：
https://www.quantamagazine.org/secret-workings-of-smell-receptors-revealed-for-first-time-20210621/