陳根：新冠病毒，威力究竟從何而來？_風聞
陈根-知名科技作家为你解读科技与生活的方方面面。2021-08-15 08:51
文/陳根
新冠疫情的對社會生產和生活的影響一次次刷新着人們的認知，Delta變異株依舊在全球範圍內蔓延，疫情的上行仍在繼續。
人們已經深刻感受到了Delta變異株的來勢洶洶。根據研究，Delta毒株在暴露後4天就能被檢測到，而原始毒株在暴露後被檢測到的平均時間則需6天，也就是説，Delta毒株的複製速度要快很多。同時，Delta病毒感染者的病毒載量也要比原始病毒更高——高達1260倍。
**新冠病毒是如何感染細胞的？Delta變異株為何這麼危險？**細究其因果，除了讓人們對病毒的感染有更深刻的認識，也將幫助人們對後疫情時代與病毒共存的生活平添幾分信心，知己知彼，才能最終戰勝病毒。
想要知道新冠病毒如何感染細胞，先要知道新冠病毒擁有怎樣的結構。
從新冠病毒的病毒家族——冠狀病毒來看，冠狀病毒因其在電子顯微鏡下呈現的標誌性冠狀結構而得名，該結構為S糖蛋白在病毒包膜表面形成的輻射狀刺突。
**微觀結構顯示，冠狀病毒包含兩種主要的包膜蛋白：S糖蛋白和M蛋白。**前者是受體結合和細胞融合的主要抗原，後者參與出芽和包膜形成過程，並在病毒顆粒組裝中發揮關鍵作用。
**在非典暴發前，沒有人知道冠狀病毒有如此高的傳染性。**人們早就知道了冠狀病毒的存在。作為一種能夠感染動物和人類呼吸道和消化道的病毒，長久以來，它並沒有得到人類足夠的重視。這份自大也情有可原——在具有正常免疫能力的健康人中，冠狀病毒只會引起極輕微的症狀。
然而，在21世紀的第一個十年，非典暴發。根據世界衞生組織(WHO)的數據顯示，截止到2003年7月，SARS病毒在全球27個國家造成了8096例感染病例，774人死亡。十年後，MERS病毒引起的中東呼吸綜合徵，又在27個國家帶來了1728例確診病例，帶走了624條生命。
這個世紀剛剛邁入第三個十年，冠狀病毒又再換了一重身份捲土重來，並爆發了全球性的疫情。如果説從SARS到MERS，人們已經逐漸開始正視並研究冠狀病毒，那麼新冠疫情的爆發，也徹底將人類對冠狀病毒的研究推向了高潮。
此次爆發的新冠病毒是感染人類的第7種冠狀病毒，主要結構蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣殼），而在新冠病毒的四種結構蛋白中，S蛋白上的突變位點最多，也最關鍵。
S蛋白由S1和S2兩部分組成，其中由N端結構域（NTD）和受體結合域（RBD）組成的S1負責與ACE2結合，而S2主要負責與人細胞膜的融合，完成遺傳物質的釋放。S蛋白以三聚體的形式存在，形如花朵，其中S2三聚體以螺旋的形式構成柄部結構，而三個S1則覆蓋在S2三聚體的頂部。
**就新冠病毒的生命週期來看，新冠病毒的感染與擴大感染，就是在新冠病毒的基本結構中進行。**首先，是病毒進入細胞的過程。新冠病毒的S蛋白與名為 ACE2的宿主細胞受體結合後，宿主細胞分子TMPRSS2便會剪切刺突蛋白，暴露出的部位讓病毒外膜與宿主細胞膜融合。
**其次，是病毒在細胞內部完成翻譯的過程。**病毒RNA翻譯成非結構蛋白（NSPs），這些NSPs能快速抑制宿主信使RNA（mRNA）的翻譯，同時促進病毒自身信使RNA的翻譯。
**其三，是病毒進行細胞改造的過程。**細胞改造新冠病毒將細胞的內質網（細胞內膜系統）改造為名為雙層膜囊泡（DMVs）的泡狀結構。這會給更多的病毒 RNA 提供一個避風港，讓它們可以安全地複製和翻譯。
**最後，就是病毒出胞併為下次感染做打算的過程。**一旦新產生的分子組裝成一個完整的病毒顆粒，就會通過名為高爾基體或溶酶體（細胞垃圾桶）的細胞器離開細胞。隨後，一切宿主細胞的弗林蛋白酶會在刺突蛋白上有五個氨基酸的位點進行一次關鍵切割。這會讓病毒準備好侵入下一個細胞。變異株中被剪開的刺突蛋白比例更高，能幫助它們更快地感染細胞。
就是在這樣的結構和感染細胞的機制下，新冠病毒一次次突破人們的認知，成為當前人們面對的最狡猾的病毒之一。
新冠病毒的危害之大，人們已經在疫情流行開來的一年多里深刻感受到了。作為最狡猾的病毒之一，新冠病毒除了最基礎的感染機制，還擁有許多其他冠狀病毒不具備的能力。
還是從S蛋白開始，每個新冠病毒顆粒的表面有24-40個任意排列的刺突蛋白，這些刺突蛋白是病毒與人細胞融合的關鍵。
2020年8月，馬克斯·普朗克生物物理研究所的生物化學家們曾發表論文，稱發現新冠病毒的S蛋白具有3個類似鉸鏈的結構，這讓S蛋白與流感病毒等其他病毒表面的剛性融合蛋白相比顯得異常靈活。在這樣的結構下，S蛋白可以搖擺、旋轉，輕鬆“掃描”更大面積的細胞表面，多點同時結合。
並且，新冠病毒的刺突蛋白還有一層很不一般的偽裝——糖衣，這些刺突蛋白從新冠病毒的表面突起，包裹在聚糖（glycan）分子裏。根據加州大學聖迭戈分校的計算生物物理化學家Amaro製作出的新冠病毒刺突蛋白的可視化圖片，刺突蛋白從上到下幾乎都被嚴嚴實實地裹在糖衣裏，僅有頂部的一小塊是裸露出來的。而當刺突蛋白用聚糖包裹自身以後，就能夠輕鬆躲過人體免疫系統的監視。
從S蛋白和ACE2受體的結合來看，ACE2受體是一種常見的蛋白，廣泛分佈於人類喉部和肺部的大部分細胞表面。這個受體也是導致嚴重急性呼吸系統綜合徵的SARS病毒的入胞點。但相較於SARS病毒來説，新冠病毒與ACE2的親和力更好，是SARS病毒的2-4倍。
究其原因，則在於RBD的多種變化能穩定其與病毒結合的熱點位置。這也是當前幾個變異病株的由來。更嚴重的是，這些突變不僅能提高RBD與ACE2的親和力，還有可能提高其逃逸免疫系統的能力。
比如，英國變異毒株Alpha就是S蛋白的第501個氨基酸殘基發生變化；編碼的氨基酸從天冬醯胺（縮寫N）變成了酪氨酸（縮寫Y）；S蛋白的第501位氨基酸能直接影響病毒與人體細胞的結合。其導致的最直接結果就是，病毒傳染性顯著變強——感染者的增長率，比其他變異毒株高71%。
再比如，南非變異毒株Beta以及巴西的變異毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ）就是在S蛋白的第501個氨基酸殘基發生變化的基礎上，新增了E484K突變，也就是S蛋白第484位氨基酸發生變化，從穀氨酸（E）變成了賴氨酸（K）。
當病毒刺突蛋白與ACE2結合後，宿主細胞表面的其他蛋白就會啓動病毒外膜與細胞膜融合的過程，這個過程離不開TMPRSS2的作用。新冠病毒之所以不同於SARS病毒，就在於它能更快地利用TMPRSS2。
TMPRSS2是呼吸道細胞表面大量存在的一種酶。TMPRSS2會先酶切刺突蛋白S2亞基上的一個位點。這個剪切點會暴露一串疏水性氨基酸，暴露後的疏水性氨基酸會迅速嵌入最近的膜中——即宿主細胞膜。隨後，展開的刺突蛋白會摺疊起來，像拉鍊一樣，迫使病毒外膜與細胞膜融合。
接下來，新冠病毒將基因組直接注射到宿主細胞內。通過採取這種彈簧式的侵入方式，新冠病毒比SARS病毒的感染更快，而且不會被核內體逮住。
此外，在病毒從基因組到蛋白質的轉變中，需要生成mRNA以完成蛋白質的合成和基因組的複製。在這個過程中，新冠病毒則會打壓其他mRNA的翻譯。
新冠病毒蛋白Nsp1是病毒RNA進入之後最早翻譯的一批蛋白之一，它會招募宿主的相關酶，切碎所有沒有打上病毒標籤的mRNA。如果將同樣的病毒標記放在宿主mRNA的末端，這個mRNA就不會被切割。
**這段短肽剛好構成另一種蛋白酶，即Furin蛋白酶的切割位點，這使得S蛋白結構變得鬆散，才能夠快速進入細胞。**而在Alpha和Delta毒株中，這條短肽進一步進化了，脯氨酸分別被替換為組氨酸和精氨酸。這兩種變化都會降低序列的酸性，提高Furin蛋白酶的識別、切割效率。
也就是説，在突變毒株中，更多的S蛋白整裝待發，能夠感染人類細胞。正是這樣的病理機制讓Delta毒株當之無愧地成為病毒優勢毒株。德克薩斯大學加爾維斯頓分校的病毒學者Vineet Menachery表示，在SARS病毒中，修飾好的S蛋白只有約10%，但在Alpha毒株中上升至50%，在Delta毒株中，則超過75%。
從SARS到MERS，人們已經逐漸開始正視並研究冠狀病毒。新冠疫情的爆發，徹底將人類對冠狀病毒的研究推向了高潮。但事實上，科研界依然才剛剛開始理解新冠病毒。人們對新冠病毒，還有太多未知，病毒的突變也一再刷新人們的認知。由此看來，戰疫之路依舊漫長。