秋天依然要防曬！中午在户外曬10分鐘，足以引發皮膚癌變“前奏”_風聞

豔陽高照時，往往也令人心情大好。然而，走在陽光下，皮膚可不那麼開心。

因為大多數皮膚癌都與陽光照射有關，其中包括一種惡性腫瘤——黑色素瘤。

黑色素瘤，是來源於黑色素細胞的高度惡性腫瘤，簡稱惡黑，多發生於皮膚，也可見於黏膜和內臟。黑色素瘤雖佔皮膚惡性腫瘤的第三位，但近年來，它在我國的發病率卻逐年上升；並且，隨着年齡增加，黑色素瘤的發病率也在增加。

黑色素瘤是近年來學術研究和臨牀治療發展較為迅速的實體腫瘤之一。十年前，只有5%的晚期黑色素瘤患者能存活5年，而絕大多數患者的生存期不到9個月。目前，黑色素瘤導致的癌症死亡人數有所下降，但許多患者對治療仍沒有反應。

此前的研究表明，大多數癌症基因突變可歸因於健康細胞在分裂過程中發生的DNA複製隨機錯誤。同樣，導致黑色素瘤的潛在機制也與此有關。

近日，發表在《Science Advances》上的一項研究顛覆了長期以來對黑色素瘤潛在機制的觀點，來自美國Van Andel研究所（VAI）的研究團隊發現，導致黑色素瘤的突變是由陽光驅動的的DNA化學改變導致的，而不僅僅是DNA複製錯誤。該研究強調了防曬等預防工作的重要性，併為研究其他類型癌症起源提供了一條新的途徑。

普遍觀點認為，癌症是從DNA損傷直接引起突變時開始的，然後突變被複制到下一代細胞中。然而，在黑色素瘤的病例中，研究人員發現了一種產生致病突變的不同機制。

以前的大規模測序研究表明，在所有癌症中，黑色素瘤的DNA突變最多。與其他皮膚癌一樣，黑色素瘤與陽光照射有關，特別是陽光中的紫外線（UVB）輻射會損害皮膚細胞以及細胞內的DNA。

此前的研究發現，與UVB輻射相關的黑色素瘤具有獨特的C-to-T的突變特徵。UVB波長280-315nm在小鼠模型中具有很強的致癌性。

輻射誘導環丁烷嘧啶二聚體（CPD）是DNA損傷的最常見形式，但CPD如何引起突變的機制仍是未知的。

為了在全基因組範圍內單鹼基水平上繪製出CPD，研究人員開發了一種環式損傷測序（circle-damage-seq）的方法。

在人類細胞實驗中，CPD首先在在四核苷酸序列中形成（5’-Py-T<>Py-T/a），但這本身不能解釋腫瘤的突變模式。為了檢測胞嘧啶脱氨基是否導致CPD突變，研究人員繪製了UVB誘導的胞嘧啶脱氨基CPD。

研究人員發現，轉錄起始位點（TSS）受到CPD和脱氨基CPD的保護，但兩種損傷都在TSS的上游立即富集，這表明結合轉錄因子的突變形成了促進作用。最重要的是，脱氨基CPD的基因組二核苷酸和三核苷酸序列的特異性與黑色素瘤的顯著突變特徵相匹配。

這些數據確定了胞嘧啶脱氨CPD是導致黑色素瘤突變的主要“前奏”。

在黑色素瘤中，當UVB輻射擊中某些鹼基序列（CC、TT、TC和CT）並導致它們通過化學方式連接在一起且變得不穩定時，就會出現問題。由此產生的不穩定性導致胞嘧啶發生將其轉化為尿嘧啶的化學改變，尿嘧啶存在於mRNA中，但不存在於DNA中。這種變化稱為“預突變”，它會使DNA在正常細胞複製過程中發生突變，從而引起導致黑色素瘤的變化。

這項研究證明，陽光輻射導致的損傷通過產生‘預突變’來刺激DNA，然後在DNA複製過程中形成完全突變。

這些突變可能不會立即導致疾病。它們會潛伏很多年，還可能隨着時間推移和個體暴露在陽光下的時間增加而積累，從而導致難以治療的癌症，並且使許多治療方法都拿它沒辦法。

黑色素瘤的侵襲（從表皮、真皮到皮下組織）

該研究通訊作者、Van Andel研究所表觀遺傳學系Gerd Pfeifer博士説：“因此，防曬措施非常重要。在我們的研究中，暴露在紫外線下10到15分鐘（相當於在正午時外出）足以引起‘預突變’。雖然我們的細胞有修復DNA損傷的內在保護機制，但這一過程偶爾會也會錯過一些東西。在預防黑色素瘤方面，保護皮膚通常是最好的選擇。”

該團隊計劃在未來利用這項技術來研究不同癌症中其他類型的DNA損傷。

論文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/31/eabi6508