藥吃不少，不見療效？Nature：可能讓腸道細菌給吃了..._風聞

眾所周知，被稱為人類“第二大腦”的腸道微生物組包含已知數百種不同種類的細菌羣落，它們與人類健康和疾病密切相關，如肥胖症、心血管疾病、2型糖尿病、癌症，以及抑鬱症和老年痴呆症等精神類疾病。此前，大量研究已經證實，腸道菌羣的組成因人而異，健康人的具有很大的相似程度；而不健康的人，在細菌組成上則顯示出很大差異。

當腸道中引發疾病的促炎反應和對抗疾病的抗炎反應間的平衡被打破，人就會生病，生病自然少不了吃藥。然而，為什麼有些人藥沒少吃，卻遲遲等不來藥效？

北京時間9月9日，發表在《Nature》上的一項最新研究中，來自歐洲分子生物學實驗室（EMBL）和英國劍橋大學醫學研究委員會（MRC）領導的研究團隊部分解答了這一疑團：由於腸道菌羣組成的個體差異，導致一些常見藥物在細菌內積累，並間接改變了細菌的功能和組成，可能直接影響藥物的有效性和副作用。也就是説，細菌自己“私藏”了藥物，而不對其進行化學修飾，從而降低藥物對身體的可用性。

早期的研究表明，細菌可以對某些藥物進行化學修飾，這一過程稱為生物轉化，這被認為是細菌影響藥物可用性的主要方式。藥物與細菌的相互作用可以降低細菌的適應性，或通過生物轉化改變藥物的可用性，而這對藥物的活性和療效會產生積極或消極的影響。

在這項新研究中，為了擴大細菌對藥物作用的認識，研究人員系統地分析了15種常見的人類靶向藥物（12種口服小分子藥物）與25種人類腸道細菌代表菌株的相互作用。這些藥物包括消炎藥、抗抑鬱藥物和糖尿病藥物等，它們會對個體產生不同的影響，包括腸道問題和體重增加等副作用。

研究人員測試了每一種藥物如何與選定的細菌菌株相互作用，總共進行了375次細菌-藥物測試，從而發現了70種細菌與藥物之間的相互作用，其中29種是完全未知的。

在這29種新的相互作用中，有17種藥物沒有經過化學修飾就已經在細菌內部積累了。

研究人員表示，由於腸道菌羣組成的不同，個體之間存在很大差異。但在該實驗中，他們甚至看到了同一種細菌不同菌株之間的差異。

研究人員發現，抗抑鬱藥度洛西汀和抗糖尿病藥羅格列酮會在細菌中生物積累（bioaccumulation，也稱生物蓄積）；哮喘藥物孟魯司特和慢阻肺藥物羅氟司特這兩種藥會被一些細菌生物積累，而被另一些細菌化學修飾。

他們還發現，藥物的生物積累改變了細菌的代謝。例如，抗抑鬱藥物度洛西汀與細菌內的幾種代謝酶結合，改變了它們分泌的代謝物。

研究人員隨後用5種常見腸道細菌培養了一個小羣落，發現度洛西汀不僅會顯著改變菌羣的平衡，還改變了積累藥物的細菌產生的分子，而其他細菌以這些細菌為食。因此，消耗藥物的細菌生長得更多，造成菌羣組成失衡。

接下來，研究人員使用秀麗隱杆線蟲作為模型系統研究了度洛西汀的生物積累對宿主反應的影響。結果表明，度洛西汀也是在一些細菌中積累。與沒有積累度洛西汀的細菌一起生長的線蟲相比，在暴露於度洛西汀後，線蟲的行為發生了改變。這與此前觀察到的結果一致。

總之，該研究發現，由於腸道細菌的生物積累，宿主靶向藥物的治療效果會通過兩種方式進行調節：一種是通過減少藥物的可用性產生的主要影響；另一種是通過改變代謝物分泌產生的次要影響，後者可以導致菌羣組成的變化，這與一些藥物吃完沒有效果，或副作用密切相關。

研究人員表示，有必要在其他模型系統或臨牀環境中進一步研究腸道細菌-藥物-宿主的相互作用。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03891-8