1000萬中國人大腦裏有塊“橡皮擦”！只能束手無策？_風聞

　　有種疾病，早在1906年就已為人類認識，但其病因迄今尚未完全闡明。

　　它的名字，我們並不陌生——阿爾茨海默病。

　　今天是第28個世界阿爾茨海默病日，這個紀念日的設定是為了讓人類加強對阿爾茨海默症的認識，並對阿爾茲海默病患者投之以關注。

　　數據顯示，每隔3秒，全世界就會多一位阿爾茨海默病患者。由於對個人、家庭以及健康護理系統的影響，它已成為全球醫療界最大的挑戰之一。

　　於醫學，從病因探尋到藥物研製、疾病診斷，這條治癒之路絕非坦途；於公眾，我們對疾病的認知仍存在誤解。

　　文 | Klaith 羅氏製藥產品開發臨牀開發科學家，前神經內科醫生

　　編輯 | 王乙雯 瞭望智庫

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　　我們遠未做好準備

　　中國發展基金會2020年 6 月的《中國發展報告 2020》指出：預計至 2022 年，我國 65 歲及以上人羣將佔全國總人口約七分之一，中國步入老齡化社會。與老齡化密切相關的疾病近年於是受到了廣泛關注，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）即是當中最典型例子。

　　與老齡化密切相關的疾病近年受到了廣泛關注，阿爾茨海默病即是當中最典型例子。圖| IC photo

　　**阿爾茨海默病是一種大腦神經細胞受損導致的慢性疾病，患病時間可持續數年至數十年。**發病初期典型表現是記憶力減退，尤其無法回憶近期發生的事件或對話。由於神經細胞損傷將繼續加重，記憶力以外認知功能，以及行為、精神都將受到影響，最終完全失去生活自理能力。阿爾茨海默病俗稱“老年痴呆症”，顧名思義，其發病風險隨年齡增長而增高：60—64 歲人羣僅 0.5% 患有阿爾茨海默病，但 95 歲及以上老人近一半都成了患者。

　　**據 2019 年統計數據，我國阿爾茨海默病患者總數已約一千萬人，相當於全球發達國家患者數量總和，是全世界患者數量最多的國家。**如果我國老齡化趨勢和各類疾病危險因素得不到有效控制，預計 2050 年患者總數將接近三千萬。這些患者的醫療、看護成本，以及因勞動力喪失產生的經濟損失，必然成為社會的沉重負擔。

　　威脅迫在眉睫，但我們遠未做好準備。國際阿爾茨海默病協會（Alzheimer’s Disease International，ADI）2019年調查了全球包括中國在內的 155 個國家共 7 萬名受試者，竟發現**每 3 個人中有 2 個人認為阿爾茨海默病不是疾病，而是老齡化的正常結果；****即使接受過正規醫學教育的醫療工作者，仍有近三分之二抱持類似觀點。**無法充分認識阿爾茨海默病的嚴峻挑戰，其實同樣妨礙着我們的疾病預防、治療、看護工作。

　　國際阿爾茨海默病協會為此，將剛過去的世界阿爾茨海默病關注月（World Alzheimer’s Month）主題設為“讓我們談談痴呆”（Let’s Talk about Dementia），呼籲全球各界人士共同關注痴呆最主要原因阿爾茨海默病，並積極消除社會大眾對“痴呆”狀態的錯誤認知。

　　【注：痴呆（dementia）是對一系列臨牀症狀、表現的描述，可能由各種病因導致，如額顳葉痴呆、血管性痴呆、路易體痴呆等。阿爾茨海默病是引起“痴呆”最常見的病因，在我國俗稱“老年性痴呆”。】

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　　病因探尋絕非坦途

　　英國媒體《經濟學人》曾發表專門文章《痴呆治癒探尋之路非坦途》(The search for a cure for dementia is not going well），深入淺出地梳理、展望了阿爾茨海默病當前最受關注的幾個方面。

　　文章從新冠肺炎疫情對阿爾茨海默病研究的影響切入主題:

　　“儘管針對阿爾茨海默病的研究已有數十年，但仍未找到其疫苗或治癒方法。有人擔憂新冠病毒危機正在（並將繼續）擠佔用於痴呆研究的經濟、科學資源。疫情當下，相關研究無論如何都已遭遇困難，因為臨牀試驗難以順利進行。”

　　我們本來對阿爾茨海默病就知之甚少，正常的研究、診治活動停滯更是雪上加霜。針對特定疾病研究開發治療藥物，通常離不開對其發病機制有一定了解。但隱藏在阿爾茨海默病背後的病因機制，我們幾乎一無所知，只有數套尚未證實的假設理論。

　　**依據最充分的理論是“澱粉樣蛋白假説”（amyloid hypothesis），認為一種名為“澱粉樣蛋白”的蛋白質是阿爾茨海默病的罪魁禍首。**異常澱粉樣蛋白在大腦內生成，相互黏附結合，聚集成體積較大的蛋白質纖維，再無序地交織一團，形成體積更大的蛋白質斑塊。其中一些聚集物會干擾神經細胞的正常活動、功能，引發神經系統損傷，最終發生阿爾茨海默病。

　　澱粉樣蛋白假説和在研藥物。來源：Nature

　　自上世紀 80 年代提出澱粉樣蛋白假説，至今積累了大量科學觀察、試驗數據。以動物實驗、遺傳傾向為主的有力證據，幫助該理論脱穎而出，成為阿爾茨海默病當前的主流機制假説。然而它尚不完善，學術界因此存在不同聲音；其他如“tau 蛋白假説”“神經炎症假説”“感染假説”等，各有擁躉。

　　另一方面，大腦所屬的中樞神經系統是人體最神秘的領域。它與人體其他系統之間，有一道堅實的物理屏障（稱為“血腦屏障”），將兩側隔絕開來——中樞神經系統的絕大多數物質無法進入人體其他系統**，反之，人體其他系統的絕大多數物質也無法進入中樞神經系統，難以找到高效的中樞神經系統研究途徑。**

　　機制不明確，發病部位不易深入，都註定阿爾茨海默病治癒方法的探尋之路不會平坦。

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　　敢問藥在何方？

　　本世紀以來的阿爾茨海默病藥物研究開發史，不啻是一部製藥業血淚史。

　　“美國克利夫蘭診所所屬 Lou Ruvo 腦健康中心位於拉斯維加斯。該中心 Jeff Cummings 醫生 2014 年曾在論文裏統計了 2002 年至 2012 年間所有阿爾茨海默病藥物的臨牀試驗，結論是阿爾茨海默病藥物的研究失敗率高達 99.6%。”

　　全球市場現有四款阿爾茨海默病藥物，均是所謂“對症療法”——它們可以短期內控制或改善阿爾茨海默病的臨牀表現，卻無法影響病因，無力延緩疾病本身進展。患者服用這類藥物，病情只能在一段時間內好轉，但由於疾病本身仍在加重，進展至一定程度臨牀表現終將惡化。

　　數據顯示，每隔3秒，全世界就會多一位阿爾茨海默病患者。圖|圖蟲創意

　　相對“對症療法”，科學家提出“疾病修飾療法”（disease modifying treatment）概念。這類藥物能夠直接干預疾病本身進展：或延緩、或暫停，理想狀態下甚至逆轉。以澱粉樣蛋白假説為基礎研製的藥物，被認為作用於阿爾茨海默病病因，屬於疾病修飾療法範疇，是近年新藥研究無可爭議的熱點。

　　無奈的是，從本世紀初的澱粉樣蛋白疫苗開始，**無論小分子化學藥物或大分子生物藥物，無論針對澱粉樣蛋白假説上下游的哪個關鍵環節，所有藥物研究均以失敗告終。**無數跨國製藥巨頭心灰意冷，宣佈退出；還有一些堅持不懈，終於看到一縷隱約的曙光。

　　2019 年 3 月，美國製藥企業渤健（Biogen）與日本製藥企業衞材（Eisai）宣佈，終止兩項輕度認知功能受損（MCI）或早期阿爾茨海默病人羣的臨牀試驗。這兩項試驗正在研究的藥物是 aducanumab，即另一種抗澱粉樣蛋白藥物。但到了2019年 10 月，渤健經過重新分析試驗數據，發現藥物對部分病例有效——“患者……通過諸如記憶、定向、語言等認知和功能評估，觀察到顯著獲益。”該公司目前已向美國食品藥品監督管理局（FDA）遞交了藥物上市申請。

　　如果 aducanumab 成功獲得批准上市，將成為阿爾茨海默病第一款疾病修飾治療用藥。

　　**2019年底，我國批准了一款名為“甘露特鈉膠囊”的新藥上市，治療輕至中度阿爾茨海默病。**其主要成分提取自海藻，由中國科學院上海藥物研究所、中國海洋大學、上海綠谷製藥歷經二十餘年聯合研製成功，是國內首款擁有獨立知識產權的阿爾茨海默病原創新藥，同時成為全球 17 年來獲批上市的第一款阿爾茨海默病新藥。

　　然而，甘露特鈉膠囊最主要的臨牀試驗，其設計無法確實反映醫學界當前對阿爾茨海默病的理解，國內外都有質疑聲。中國國家藥品監督管理局（NMPA）因此作出僅批准其“有條件”上市的決定，要求企業接下來幾年繼續收集更嚴謹的試驗數據，進一步證明甘露特鈉膠囊的有效性、安全性。此外，綠谷製藥正在緊鑼密鼓準備國際臨牀試驗，爭取讓中國新藥儘早走出國門。

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　　尋找診斷標誌物

　　阿爾茨海默病診斷亦非易事。

　　老年人出現認知功能損傷，其實未必阿爾茨海默病一種原因，還有額顳葉痴呆、路易體痴呆等多種可能性。**單純評估患者認知功能，無法準確鑑別這些疾病，需要聯合與疾病過程密切相關的客觀指標（或“標誌物”）才能診斷。**目前，世界公認的阿爾茨海默病診斷標誌物，就是測定大腦內兩種疾病相關蛋白質的濃度：澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。

　　“（測定這兩種蛋白質）需要進行腰椎穿刺（在脊柱較低位置插入一根穿刺針），或影像學檢查，通常是一次磁共振成像（MRI）掃描，測量大腦體積，外加一次正電子發射斷層成像（PET）掃描，測定澱粉樣蛋白的沉積情況。”

　　腰椎穿刺雖是臨牀常見操作，但對患者造成創傷及潛在併發症，接受度往往不如影像學檢查。國內也尚未批准相應的標準化檢驗方法上市，診斷可信度大打折扣。

　　**正電子發射斷層成像（PET）技術通過接受放射性信號生成圖像，歷史較短，卻因為獨特機制廣泛用於觀察機體功能狀況。**但這類設備價格昂貴，在我國主要集中於經濟發達地區，且單次掃描價格遠較腰椎穿刺檢驗昂貴。

　　PET 檢查需要患者事先注射放射性物質（稱為“示蹤劑”），與腦內澱粉樣蛋白或 tau 蛋白結合後，檢查設備才能捕捉到它們在人體內的位置。與腰椎穿刺檢驗方法相似，國際上已批准的三種澱粉樣蛋白和一種 tau 蛋白示蹤劑，國內無一上市。國內部分醫院持有示蹤劑生產資質，質量標準卻難以統一，不同醫院診斷結果可能截然不同。

　　國內開展澱粉樣蛋白 PET 檢測工作的先行者，當屬中國人民解放軍總醫院張錦明教授、賈建軍教授團隊，2005 至 2018 年間，該團隊完成超過 1500 例患者掃描，積累了大量臨牀應用經驗，並建立起示蹤劑製備、PET 成像、結果解讀的標準化流程。相信國內其他有志於阿爾茨海默病診治的 PET 中心可從中借鑑不少經驗。

　　現有手段的種種不足，促使我們繼續尋找更簡便、廉價的診斷標誌物。

　　臨牀常見的血液化驗，同為有創檢查，卻採集方便，對醫療人員、設施要求較低，結果易於解讀，是阿爾茨海默病診斷標誌物最理想的探索方向。2020年 6 月的阿爾茨海默病聯盟年度會議上，與會者對一種檢驗方法寄予希望，或許能夠區分阿爾茨海默病與其他神經退行性疾病，並在症狀出現前數年識別高風險個體。這種檢驗方法測定某種 tau 蛋白 p-tau217，預測阿爾茨海默病準確率達到 96%。

　　這方面國內醫學研究者同樣正不懈努力。**首都醫科大學北京宣武醫院賈建平教授團隊2020年 8 月發表論文，提出檢測血液多種蛋白質濃度，有望在認知受損出現前 5—7 年預測阿爾茨海默病，準確率近 90%。**探索標誌物的經歷，其實也是從不同角度觀察疾病發病機制或過程的嘗試，可以幫助我們加深疾病認識、理解。

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　　新角度帶來新方向

　　血液、影像學等都是醫學的傳統標誌物，得益於數字技術突飛猛進，數據科學和人工智能領域近年方興未艾。這為我們觀察疾病帶來全新角度，以及全新的研究方向：與疾病狀況相關的**“數字化標誌物”**。

　　阿爾茨海默病是可以預防或延緩發生的。圖|圖蟲創意

　　**數據研究應該可以探索更廣泛的聯繫，不同身體狀況、行為與晚年痴呆發病的聯繫。**即使沒有人工智能（AI）技術，科學家也可以從個人用詞找出痴呆痕跡。愛爾蘭小説家艾麗絲·默多克（Iris Murdoch）寫最後一本小説的時候，阿爾茨海默病癒加嚴重，結果那本小説相比之前作品，詞彙更有限，語言更簡單。醫生還分析了美國前總統羅納德·里根（Ronald Reagan）的公開演講，發現他 1994 年被診斷阿爾茨海默病前數年，説話方式裏已經出現了疾病徵象。

　　《經濟學人》提到的另一個例子，是百度地圖、高德地圖等導航應用。**感知空間能力和方向感受損，是阿爾茨海默病較常見的早期表現。****追蹤用户如何操作導航應用，可能有助於早期識別認知受損情況。**國內許多互聯網企業都對醫療事業興趣濃厚，或許不久的將來會找到一些其他線索。當然，廣泛收集用户數據，尤其疾病敏感數據同時，如何保護用户隱私，是這些企業不得不面對的倫理難題。

　　蘋果公司也是疾病數字化標誌物的積極開拓者。它與美國製藥企業合作，收集、分析了 113 名受試者使用智能手機、平板電腦、可穿戴設備（如手錶）3 個月的大量數據，證實這些數據確實可能有助於早期發現阿爾茨海默病患者。瑞士製藥企業羅氏則建立了數字化標誌物平台“Floodlight”，用於監測神經系統疾病多發性硬化，加深疾病了解同時，最終目標仍是改善患者生活質量。

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　　只能束手無策？

　　阿爾茨海默病缺乏有效治療手段，不意味着我們只能放任疾病肆意妄為——阿爾茨海默病是可以預防或延緩發生的。

　　2020年 6 月的阿爾茨海默病聯盟會議，發表了另一項研究結果，**估計大約 40% 的痴呆病例，可能通過控制 12 項危險因素預防或延緩發生。**其中 9 項危險因素早已明確，包括吸煙、高血壓、肥胖、耳聾、低教育水平、糖尿病等；另 3 項為本研究新發現，為過量飲酒、中年時頭部外傷，以及老年時接觸空氣污染。

　　2020年再早些時候，上海華山醫院鬱金泰教授團隊在國際學術刊物《神經病學、神經外科學、精神病學雜誌》發表論文，回顧分析了近 400 項臨牀試驗數據，總結出 19 條阿爾茨海默病預防建議。這是迄今為止，在現代醫學最佳臨牀證據指導臨牀決策理念下，最大規模的阿爾茨海默病預防臨牀試驗數據彙總研究，意義重大。

　　這 19 條預防建議分為生活方式、基礎疾病、其他三類，不少都是我們耳熟能詳的“健康生活方式”：

　　l 生活方式

　　65 歲以下成人應通過合理均衡體育鍛煉、飲食攝入等方法維持體重或減重，體重指數（BMI，體重除以身高平方）目標為 18.5 至 24.9 公斤每平方米。

　　65 歲以上成人不宜過於消瘦。

　　65 歲以上成人如果出現體重降低趨勢，應嚴密監測認知功能狀況。

　　所有人，尤其 65 歲及以上人羣，均應長期規律體育鍛煉。

　　應鼓勵參與有益認知的活動，如閲讀、棋類運動。

　　不抽煙，或遠離抽煙環境；抽煙者應接受行為管理或專門戒煙項目戒煙，根據實際需求也可合併臨牀諮詢、尼古丁替代或其他藥物治療。

　　確保充足高質量睡眠；如果有睡眠障礙，應諮詢醫生或接受治療。

　　l 基礎疾病

　　採取更健康的生活方式預防糖尿病；糖尿病患者應嚴密監測認知功能狀況。

　　採取更健康的生活方式保護腦血管功能；必要時可服用藥物預防動脈粥樣硬化、腦供血不足，及其他腦血管疾病；卒中（尤其腦微出血）患者應留意認知功能改變，根據實際需求採取其它措施保護認知功能。

　　避免頭部外傷。

　　晚年仍應保持健康和強壯；身體日益虛弱患者應特別注意認知功能。

　　65 歲以下人羣應採取更健康的生活方式預防高血壓病。

　　直立性低血壓患者應嚴密監測認知功能。

　　維護精神衞生，出現抑鬱症狀患者應密切留意認知功能狀況。

　　維護心血管健康狀態，使用藥物治療心房顫動。

　　放鬆心情，減少日常壓力。

　　l 其他

　　年輕時儘可能接受教育。

　　定期測定血液同型半胱氨酸水平；高半胱氨酸血癥患者應服用維生素 B 或葉酸治療，並重點隨訪認知功能。

　　通過飲食或保健品攝入維生素 C 可能有助於預防阿爾茨海默病。

　　阿爾茨海默病患者會逐漸遺忘他們的經歷、性格、與周圍人的牽絆，最終變得不再是原來的他們，這為患者家庭帶來巨大痛楚。在阿爾茨海默病不容忽視的今天，儘管缺少有效治療方法，但我們並非束手無策：採取健康生活方式，積極管理自身基礎疾病，是我們抵禦阿爾茨海默病最有力的手段。

　　參考資料：

　　1.《報告：中國將在2022年左右進入老齡社會 應科學應對》| 第一財經.2020.06.19

　　2.世界衞生組織（WHO）《中國老齡化與健康國家評估報告》

　　3.《5000萬阿爾茨海默病患者，他們失去的都是人生》| 新京報.2019.11.18

　　4. The search for a cure for dementia is not going well | The Economist.2020.08.27

　　5.World Alzheimer Report 2019: Attitudes to dementia | Alzheimer’s Disease International

　　6.Evidation, Apple and Eli Lilly’s digital Alzheimer’s biomarkers|Conor Hale.2019.10.21