1000萬中國人大腦裏有塊“橡皮擦”!只能束手無策?_風聞
已注销用户-2021-09-21 22:20
有種疾病,早在1906年就已為人類認識,但其病因迄今尚未完全闡明。
它的名字,我們並不陌生——阿爾茨海默病。

今天是第28個世界阿爾茨海默病日,這個紀念日的設定是為了讓人類加強對阿爾茨海默症的認識,並對阿爾茲海默病患者投之以關注。
數據顯示,每隔3秒,全世界就會多一位阿爾茨海默病患者。由於對個人、家庭以及健康護理系統的影響,它已成為全球醫療界最大的挑戰之一。
於醫學,從病因探尋到藥物研製、疾病診斷,這條治癒之路絕非坦途;於公眾,我們對疾病的認知仍存在誤解。
文 | Klaith 羅氏製藥產品開發臨牀開發科學家,前神經內科醫生
編輯 | 王乙雯 瞭望智庫
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我們遠未做好準備
中國發展基金會2020年 6 月的《中國發展報告 2020》指出:預計至 2022 年,我國 65 歲及以上人羣將佔全國總人口約七分之一,中國步入老齡化社會。與老齡化密切相關的疾病近年於是受到了廣泛關注,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)即是當中最典型例子。

與老齡化密切相關的疾病近年受到了廣泛關注,阿爾茨海默病即是當中最典型例子。圖| IC photo
**阿爾茨海默病是一種大腦神經細胞受損導致的慢性疾病,患病時間可持續數年至數十年。**發病初期典型表現是記憶力減退,尤其無法回憶近期發生的事件或對話。由於神經細胞損傷將繼續加重,記憶力以外認知功能,以及行為、精神都將受到影響,最終完全失去生活自理能力。阿爾茨海默病俗稱“老年痴呆症”,顧名思義,其發病風險隨年齡增長而增高:60—64 歲人羣僅 0.5% 患有阿爾茨海默病,但 95 歲及以上老人近一半都成了患者。
**據 2019 年統計數據,我國阿爾茨海默病患者總數已約一千萬人,相當於全球發達國家患者數量總和,是全世界患者數量最多的國家。**如果我國老齡化趨勢和各類疾病危險因素得不到有效控制,預計 2050 年患者總數將接近三千萬。這些患者的醫療、看護成本,以及因勞動力喪失產生的經濟損失,必然成為社會的沉重負擔。
威脅迫在眉睫,但我們遠未做好準備。國際阿爾茨海默病協會(Alzheimer’s Disease International,ADI)2019年調查了全球包括中國在內的 155 個國家共 7 萬名受試者,竟發現**每 3 個人中有 2 個人認為阿爾茨海默病不是疾病,而是老齡化的正常結果;****即使接受過正規醫學教育的醫療工作者,仍有近三分之二抱持類似觀點。**無法充分認識阿爾茨海默病的嚴峻挑戰,其實同樣妨礙着我們的疾病預防、治療、看護工作。
國際阿爾茨海默病協會為此,將剛過去的世界阿爾茨海默病關注月(World Alzheimer’s Month)主題設為“讓我們談談痴呆”(Let’s Talk about Dementia),呼籲全球各界人士共同關注痴呆最主要原因阿爾茨海默病,並積極消除社會大眾對“痴呆”狀態的錯誤認知。
【注:痴呆(dementia)是對一系列臨牀症狀、表現的描述,可能由各種病因導致,如額顳葉痴呆、血管性痴呆、路易體痴呆等。阿爾茨海默病是引起“痴呆”最常見的病因,在我國俗稱“老年性痴呆”。】
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病因探尋絕非坦途
英國媒體《經濟學人》曾發表專門文章《痴呆治癒探尋之路非坦途》(The search for a cure for dementia is not going well),深入淺出地梳理、展望了阿爾茨海默病當前最受關注的幾個方面。
文章從新冠肺炎疫情對阿爾茨海默病研究的影響切入主題:
“儘管針對阿爾茨海默病的研究已有數十年,但仍未找到其疫苗或治癒方法。有人擔憂新冠病毒危機正在(並將繼續)擠佔用於痴呆研究的經濟、科學資源。疫情當下,相關研究無論如何都已遭遇困難,因為臨牀試驗難以順利進行。”
我們本來對阿爾茨海默病就知之甚少,正常的研究、診治活動停滯更是雪上加霜。針對特定疾病研究開發治療藥物,通常離不開對其發病機制有一定了解。但隱藏在阿爾茨海默病背後的病因機制,我們幾乎一無所知,只有數套尚未證實的假設理論。
**依據最充分的理論是“澱粉樣蛋白假説”(amyloid hypothesis),認為一種名為“澱粉樣蛋白”的蛋白質是阿爾茨海默病的罪魁禍首。**異常澱粉樣蛋白在大腦內生成,相互黏附結合,聚集成體積較大的蛋白質纖維,再無序地交織一團,形成體積更大的蛋白質斑塊。其中一些聚集物會干擾神經細胞的正常活動、功能,引發神經系統損傷,最終發生阿爾茨海默病。

澱粉樣蛋白假説和在研藥物。來源:Nature
自上世紀 80 年代提出澱粉樣蛋白假説,至今積累了大量科學觀察、試驗數據。以動物實驗、遺傳傾向為主的有力證據,幫助該理論脱穎而出,成為阿爾茨海默病當前的主流機制假説。然而它尚不完善,學術界因此存在不同聲音;其他如“tau 蛋白假説”“神經炎症假説”“感染假説”等,各有擁躉。
另一方面,大腦所屬的中樞神經系統是人體最神秘的領域。它與人體其他系統之間,有一道堅實的物理屏障(稱為“血腦屏障”),將兩側隔絕開來——中樞神經系統的絕大多數物質無法進入人體其他系統**,反之,人體其他系統的絕大多數物質也無法進入中樞神經系統,難以找到高效的中樞神經系統研究途徑。**
機制不明確,發病部位不易深入,都註定阿爾茨海默病治癒方法的探尋之路不會平坦。
3
敢問藥在何方?
本世紀以來的阿爾茨海默病藥物研究開發史,不啻是一部製藥業血淚史。
“美國克利夫蘭診所所屬 Lou Ruvo 腦健康中心位於拉斯維加斯。該中心 Jeff Cummings 醫生 2014 年曾在論文裏統計了 2002 年至 2012 年間所有阿爾茨海默病藥物的臨牀試驗,結論是阿爾茨海默病藥物的研究失敗率高達 99.6%。”
全球市場現有四款阿爾茨海默病藥物,均是所謂“對症療法”——它們可以短期內控制或改善阿爾茨海默病的臨牀表現,卻無法影響病因,無力延緩疾病本身進展。患者服用這類藥物,病情只能在一段時間內好轉,但由於疾病本身仍在加重,進展至一定程度臨牀表現終將惡化。

數據顯示,每隔3秒,全世界就會多一位阿爾茨海默病患者。圖|圖蟲創意
相對“對症療法”,科學家提出“疾病修飾療法”(disease modifying treatment)概念。這類藥物能夠直接干預疾病本身進展:或延緩、或暫停,理想狀態下甚至逆轉。以澱粉樣蛋白假説為基礎研製的藥物,被認為作用於阿爾茨海默病病因,屬於疾病修飾療法範疇,是近年新藥研究無可爭議的熱點。
無奈的是,從本世紀初的澱粉樣蛋白疫苗開始,**無論小分子化學藥物或大分子生物藥物,無論針對澱粉樣蛋白假説上下游的哪個關鍵環節,所有藥物研究均以失敗告終。**無數跨國製藥巨頭心灰意冷,宣佈退出;還有一些堅持不懈,終於看到一縷隱約的曙光。
2019 年 3 月,美國製藥企業渤健(Biogen)與日本製藥企業衞材(Eisai)宣佈,終止兩項輕度認知功能受損(MCI)或早期阿爾茨海默病人羣的臨牀試驗。這兩項試驗正在研究的藥物是 aducanumab,即另一種抗澱粉樣蛋白藥物。但到了2019年 10 月,渤健經過重新分析試驗數據,發現藥物對部分病例有效——“患者……通過諸如記憶、定向、語言等認知和功能評估,觀察到顯著獲益。”該公司目前已向美國食品藥品監督管理局(FDA)遞交了藥物上市申請。
如果 aducanumab 成功獲得批准上市,將成為阿爾茨海默病第一款疾病修飾治療用藥。
**2019年底,我國批准了一款名為“甘露特鈉膠囊”的新藥上市,治療輕至中度阿爾茨海默病。**其主要成分提取自海藻,由中國科學院上海藥物研究所、中國海洋大學、上海綠谷製藥歷經二十餘年聯合研製成功,是國內首款擁有獨立知識產權的阿爾茨海默病原創新藥,同時成為全球 17 年來獲批上市的第一款阿爾茨海默病新藥。
然而,甘露特鈉膠囊最主要的臨牀試驗,其設計無法確實反映醫學界當前對阿爾茨海默病的理解,國內外都有質疑聲。中國國家藥品監督管理局(NMPA)因此作出僅批准其“有條件”上市的決定,要求企業接下來幾年繼續收集更嚴謹的試驗數據,進一步證明甘露特鈉膠囊的有效性、安全性。此外,綠谷製藥正在緊鑼密鼓準備國際臨牀試驗,爭取讓中國新藥儘早走出國門。
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尋找診斷標誌物
阿爾茨海默病診斷亦非易事。
老年人出現認知功能損傷,其實未必阿爾茨海默病一種原因,還有額顳葉痴呆、路易體痴呆等多種可能性。**單純評估患者認知功能,無法準確鑑別這些疾病,需要聯合與疾病過程密切相關的客觀指標(或“標誌物”)才能診斷。**目前,世界公認的阿爾茨海默病診斷標誌物,就是測定大腦內兩種疾病相關蛋白質的濃度:澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。
“(測定這兩種蛋白質)需要進行腰椎穿刺(在脊柱較低位置插入一根穿刺針),或影像學檢查,通常是一次磁共振成像(MRI)掃描,測量大腦體積,外加一次正電子發射斷層成像(PET)掃描,測定澱粉樣蛋白的沉積情況。”
腰椎穿刺雖是臨牀常見操作,但對患者造成創傷及潛在併發症,接受度往往不如影像學檢查。國內也尚未批准相應的標準化檢驗方法上市,診斷可信度大打折扣。
**正電子發射斷層成像(PET)技術通過接受放射性信號生成圖像,歷史較短,卻因為獨特機制廣泛用於觀察機體功能狀況。**但這類設備價格昂貴,在我國主要集中於經濟發達地區,且單次掃描價格遠較腰椎穿刺檢驗昂貴。
PET 檢查需要患者事先注射放射性物質(稱為“示蹤劑”),與腦內澱粉樣蛋白或 tau 蛋白結合後,檢查設備才能捕捉到它們在人體內的位置。與腰椎穿刺檢驗方法相似,國際上已批准的三種澱粉樣蛋白和一種 tau 蛋白示蹤劑,國內無一上市。國內部分醫院持有示蹤劑生產資質,質量標準卻難以統一,不同醫院診斷結果可能截然不同。
國內開展澱粉樣蛋白 PET 檢測工作的先行者,當屬中國人民解放軍總醫院張錦明教授、賈建軍教授團隊,2005 至 2018 年間,該團隊完成超過 1500 例患者掃描,積累了大量臨牀應用經驗,並建立起示蹤劑製備、PET 成像、結果解讀的標準化流程。相信國內其他有志於阿爾茨海默病診治的 PET 中心可從中借鑑不少經驗。
現有手段的種種不足,促使我們繼續尋找更簡便、廉價的診斷標誌物。
臨牀常見的血液化驗,同為有創檢查,卻採集方便,對醫療人員、設施要求較低,結果易於解讀,是阿爾茨海默病診斷標誌物最理想的探索方向。2020年 6 月的阿爾茨海默病聯盟年度會議上,與會者對一種檢驗方法寄予希望,或許能夠區分阿爾茨海默病與其他神經退行性疾病,並在症狀出現前數年識別高風險個體。這種檢驗方法測定某種 tau 蛋白 p-tau217,預測阿爾茨海默病準確率達到 96%。
這方面國內醫學研究者同樣正不懈努力。**首都醫科大學北京宣武醫院賈建平教授團隊2020年 8 月發表論文,提出檢測血液多種蛋白質濃度,有望在認知受損出現前 5—7 年預測阿爾茨海默病,準確率近 90%。**探索標誌物的經歷,其實也是從不同角度觀察疾病發病機制或過程的嘗試,可以幫助我們加深疾病認識、理解。
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新角度帶來新方向
血液、影像學等都是醫學的傳統標誌物,得益於數字技術突飛猛進,數據科學和人工智能領域近年方興未艾。這為我們觀察疾病帶來全新角度,以及全新的研究方向:與疾病狀況相關的**“數字化標誌物”**。

阿爾茨海默病是可以預防或延緩發生的。圖|圖蟲創意
**數據研究應該可以探索更廣泛的聯繫,不同身體狀況、行為與晚年痴呆發病的聯繫。**即使沒有人工智能(AI)技術,科學家也可以從個人用詞找出痴呆痕跡。愛爾蘭小説家艾麗絲·默多克(Iris Murdoch)寫最後一本小説的時候,阿爾茨海默病癒加嚴重,結果那本小説相比之前作品,詞彙更有限,語言更簡單。醫生還分析了美國前總統羅納德·里根(Ronald Reagan)的公開演講,發現他 1994 年被診斷阿爾茨海默病前數年,説話方式裏已經出現了疾病徵象。
《經濟學人》提到的另一個例子,是百度地圖、高德地圖等導航應用。**感知空間能力和方向感受損,是阿爾茨海默病較常見的早期表現。****追蹤用户如何操作導航應用,可能有助於早期識別認知受損情況。**國內許多互聯網企業都對醫療事業興趣濃厚,或許不久的將來會找到一些其他線索。當然,廣泛收集用户數據,尤其疾病敏感數據同時,如何保護用户隱私,是這些企業不得不面對的倫理難題。
蘋果公司也是疾病數字化標誌物的積極開拓者。它與美國製藥企業合作,收集、分析了 113 名受試者使用智能手機、平板電腦、可穿戴設備(如手錶)3 個月的大量數據,證實這些數據確實可能有助於早期發現阿爾茨海默病患者。瑞士製藥企業羅氏則建立了數字化標誌物平台“Floodlight”,用於監測神經系統疾病多發性硬化,加深疾病了解同時,最終目標仍是改善患者生活質量。
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只能束手無策?
阿爾茨海默病缺乏有效治療手段,不意味着我們只能放任疾病肆意妄為——阿爾茨海默病是可以預防或延緩發生的。
2020年 6 月的阿爾茨海默病聯盟會議,發表了另一項研究結果,**估計大約 40% 的痴呆病例,可能通過控制 12 項危險因素預防或延緩發生。**其中 9 項危險因素早已明確,包括吸煙、高血壓、肥胖、耳聾、低教育水平、糖尿病等;另 3 項為本研究新發現,為過量飲酒、中年時頭部外傷,以及老年時接觸空氣污染。
2020年再早些時候,上海華山醫院鬱金泰教授團隊在國際學術刊物《神經病學、神經外科學、精神病學雜誌》發表論文,回顧分析了近 400 項臨牀試驗數據,總結出 19 條阿爾茨海默病預防建議。這是迄今為止,在現代醫學最佳臨牀證據指導臨牀決策理念下,最大規模的阿爾茨海默病預防臨牀試驗數據彙總研究,意義重大。
這 19 條預防建議分為生活方式、基礎疾病、其他三類,不少都是我們耳熟能詳的“健康生活方式”:
l 生活方式
65 歲以下成人應通過合理均衡體育鍛煉、飲食攝入等方法維持體重或減重,體重指數(BMI,體重除以身高平方)目標為 18.5 至 24.9 公斤每平方米。
65 歲以上成人不宜過於消瘦。
65 歲以上成人如果出現體重降低趨勢,應嚴密監測認知功能狀況。
所有人,尤其 65 歲及以上人羣,均應長期規律體育鍛煉。
應鼓勵參與有益認知的活動,如閲讀、棋類運動。
不抽煙,或遠離抽煙環境;抽煙者應接受行為管理或專門戒煙項目戒煙,根據實際需求也可合併臨牀諮詢、尼古丁替代或其他藥物治療。
確保充足高質量睡眠;如果有睡眠障礙,應諮詢醫生或接受治療。
l 基礎疾病
採取更健康的生活方式預防糖尿病;糖尿病患者應嚴密監測認知功能狀況。
採取更健康的生活方式保護腦血管功能;必要時可服用藥物預防動脈粥樣硬化、腦供血不足,及其他腦血管疾病;卒中(尤其腦微出血)患者應留意認知功能改變,根據實際需求採取其它措施保護認知功能。
避免頭部外傷。
晚年仍應保持健康和強壯;身體日益虛弱患者應特別注意認知功能。
65 歲以下人羣應採取更健康的生活方式預防高血壓病。
直立性低血壓患者應嚴密監測認知功能。
維護精神衞生,出現抑鬱症狀患者應密切留意認知功能狀況。
維護心血管健康狀態,使用藥物治療心房顫動。
放鬆心情,減少日常壓力。
l 其他
年輕時儘可能接受教育。
定期測定血液同型半胱氨酸水平;高半胱氨酸血癥患者應服用維生素 B 或葉酸治療,並重點隨訪認知功能。
通過飲食或保健品攝入維生素 C 可能有助於預防阿爾茨海默病。
阿爾茨海默病患者會逐漸遺忘他們的經歷、性格、與周圍人的牽絆,最終變得不再是原來的他們,這為患者家庭帶來巨大痛楚。在阿爾茨海默病不容忽視的今天,儘管缺少有效治療方法,但我們並非束手無策:採取健康生活方式,積極管理自身基礎疾病,是我們抵禦阿爾茨海默病最有力的手段。
參考資料:
1.《報告:中國將在2022年左右進入老齡社會 應科學應對》| 第一財經.2020.06.19
2.世界衞生組織(WHO)《中國老齡化與健康國家評估報告》
3.《5000萬阿爾茨海默病患者,他們失去的都是人生》| 新京報.2019.11.18
4. The search for a cure for dementia is not going well | The Economist.2020.08.27
5.World Alzheimer Report 2019: Attitudes to dementia | Alzheimer’s Disease International
6.Evidation, Apple and Eli Lilly’s digital Alzheimer’s biomarkers|Conor Hale.2019.10.21