懷疑為Noonan 綜合徵但基因檢測為陰性需要考慮這個基因_風聞

TAB2基因（TGFβ 活化激酶 1 結合蛋白 2，MIM*605101）定位於染色體 6q25.1。 TAB2 的單倍劑量不足與先天性心臟病 (CHD) 和心肌病有關。其他特徵只是偶爾被描述，包括身材矮小、面部畸形、結締組織異常和不同程度的發育遲緩。 程等人報告了與 Noonan 綜合徵 (NS) 特徵重疊的 6q25.1 缺失患者。

在一項關於 6 號染色體畸變的基於社交媒體的大型項目中，我們觀察到具有 6q25.1 缺失的個體具有獨特的表型，這很可能歸因於 TAB2 單倍劑量不足。為了探索這一點，本項目組招募了第二個具有匹配表型的隊列，對其中的 TAB2 基因進行了測序，並進一步納入了通過外顯子組測序發現致病性 TAB2 變異的患者。這使我們能夠進一步描述與 TAB2 相關的表型。

隊列 1：通過社交媒體招募的 6 號染色體畸變患者

患者是通過染色體 6 項目招募的，這是一個由父母驅動的基於社交媒體的 6 號染色體畸變研究項目。通過 6 號染色體 Facebook 羣組、Twitter(@C6study) 和我們的網站 (https://www.chromosome6.org) 參與。

文獻綜述 染色體 6q 缺失

我們使用 PubMed 和Google Scholar 搜索先前報告的染色體 6q 缺失患者的信息。搜索詞包括：染色體 6q、6q 缺失、單體 6q 和 6q*。僅包括報告當前診斷標準程序（包括微陣列結果）的出版物。

隊列 2：具有 TAB2 變異的患者

在識別出 TAB2 缺失表型後，我們確定了具有正常微陣列結果但在我們自己的機構中具有相似表型的家庭。在確認他們有 TAB2 變異後，我們招募了其他兩家荷蘭醫院通過外顯子組測序確定的 TAB2 變異患者。

結果

本文描述了來自 16 個家庭的 25 個具有 TAB2 缺失的病例（n = 11）或TAB2 變異（n = 14）並將這些與 45 個文獻案例的數據進行比較。

表1總結了來自10個家庭的11名患者（9名女性，2名男性，中位年齡4歲（範圍8個月至40歲））的數據。這 11 名患者中有 8 名 (73%) 有心臟異常。6 人有先天性瓣膜缺陷，涉及一個或多個瓣膜，其中 5 名患者涉及二尖瓣。4 名患者存在額外的 ASD 和/或室間隔缺損 (VSD)。

在 11 篇文獻病例報告中描述了 25名 TAB2 缺失患者，所有患者都有心臟異常（100%），24 人有結構畸形。20 名患者出現單個或多個瓣膜缺損，大多數有二尖瓣缺損，通常與另一個瓣膜缺損相結合。

隊列 2 的患者特徵：TAB2 變異隊列

表 1 彙總了來自 6 個具有致病性 TAB2 變異的家族的 14 名個體（8名女性，6 名男性，中位年齡 11.5 歲（範圍 2-46 歲））的數據。總之，在我們具有 TAB2 變異的六個家庭中，14 名患者中有 12 名患有心臟病(86%)。一名患者未進行心臟檢查。9 名患者有二尖瓣缺損，4 名患者還患有心肌病。

關於 TAB2 變異的文獻

文獻中報道了 20 名患者的四個家族性和四個散發性 TAB2 變異（圖 S2）。從文獻報道中提取的數據彙總於表1。六個變異為無義突變，兩個是錯義變異。所有 20 名文獻患者都有心臟病（100%）。14 名患者有二尖瓣缺損，8名患者患有心肌病，5 名患者兩者兼有。

TAB2 變異或缺失患者與 NS 的臨牀重疊

在我們有 TAB2 變異的四個家庭中被診斷為NS，但未檢測到 NS 相關基因的變異。在我們的一名 TAB2 缺失患者中，NS 被認為是臨牀診斷，但在異常微陣列結果後未進行測試。在文獻中，在兩個 TAB2 變異病例和兩個 TAB2 缺失病例中檢測了 NS 相關基因，但沒有發現致病變異。

結論

總之，我們成功地使用社交媒體將 TAB2 相關表型描述為心臟病、身材矮小、特定面部外觀、結締組織異常（主要是活動過度）和偶爾輕度智力障礙的綜合徵。這種表型可能是由多種遺傳改變引起的，包括基因 TAB2 的缺失，或 TAB2 中的截短或錯義變異。我們建議將此表型命名為“TAB2 相關綜合徵”。我們建議將TAB2 添加到適當的基因列表中，並在患有先天性心臟病、心肌病、身材矮小和/或結締組織疾病和/或疑似Noonan 綜合徵（NS）的患者中檢測包括 TAB2 在內的缺失。我們還建議對診斷為 TAB2 相關綜合徵的患者進行徹底評估和隨訪，包括定期篩查心肌病和胸動脈瘤。