第三針新冠疫苗，我們應該如何選？_風聞

　　自2020年10月首次在印度被發現以來，新冠病毒Delta變異株（B.1.617.2）因潛伏期短、傳播力和致病性強、發病進程快等特點，迅速取代其它毒株成為目前全世界大部分國家/地區主要流行毒株。國內防線也被悄然突破，引發廣州、南京、莆田等地新一輪疫情暴發。更令人擔憂的是，部分已完成完整新冠疫苗免疫接種的人羣仍被感染，即“突破性感染”，這給我國“常態化”疫情防控帶來新的挑戰。

　　一觸即潰，疫苗保護力降低

　　和病毒變異引起更多“突破性感染”

　　截至9月13日，美國已有超過1.78億人完全接種了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗。與此同時，美國各州至少統計了15,790例突破性感染患者住院或死亡的病例報告1。國內多地也因Delta變異株出現了疫情反覆，就5月廣州市內共有153例確診病例，其中38例為突破性病例2，這些突破性病例增加，可能與疫苗保護力下降有關3。

　　目前已有研究證實，疫苗誘導中和抗體滴度會隨着時間而下降，而中和抗體滴度與疫苗對感染的保護效力相關4：一項檢測以色列COVID-19感染情況的回顧性研究發現，接種疫苗1個月後的血清抗體水平平均值從14,008 AU/ml下降到接種疫苗6個月後的1,411 AU/ml，且血清抗體水平低的人感染率更高，血清抗體水平在150~299 AU/ml之間的受試者，陽性感染率為1.3%，血清抗體水平在300~799 AU/ml的受試者，陽性感染率為0.2%。

　　圖1. 血清抗體水平低的參與者生存率低於血清水平較高的受試者

　　由此可見，血清抗體水平較低（≤300 AU/ml）的人羣比血清抗體較高（＞300 AU/ml）的人羣感染COVID-19的幾率更高。在抗體水平較低的人羣中，有1,518例受試者發現聚合酶鏈反應（PCR）檢測陽性，而在抗體水平較高的人羣中僅有644例受試者PCR為陽性。校正其他因素後，血清抗體水平較低的人羣感染COVID-19的可能性是血清抗體水平較高人羣的1.6倍4。

　　高壘深壁，各技術路線疫苗研發廠家為提高中和抗體，開展第3劑加強針免疫研究

　　多項真實世界研究顯示，不同技術路線的新冠疫苗對Delta變異株的保護效力出現不同程度的下降，突破性感染風險隨接種時間延長而增高，因此適時接種第3劑加強針，以進一步提高體內中和抗體滴度，除可補充增強日漸衰減的疫苗保護效力外，還可應對Delta變異株以及隨時可能會出現的“X”變異株。 

　　7月25日，國內科興滅活疫苗加強針研究5結果公佈，數據顯示，接種第3劑28天后，18~59歲人羣體內中和抗體滴度增加了3~5倍；60歲以上人羣接種第3劑7天后，中和抗體滴度增加最高至7倍。

　　9月15日，NEJM雜誌發佈了BNT162b2 mRNA疫苗第3劑加強針免疫原性和安全性的臨牀數據6。該研究為一項全球性、隨機、安慰劑對照的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期關鍵試驗，納入306例已完成兩劑BNT162b2 mRNA疫苗接種的受試者，於完成兩劑疫苗接種後的4.8~8個月給予第3劑加強針，旨在評估第3劑加強針接種後的安全性和免疫原性7。

　　研究Ⅰ期在兩劑疫苗接種後的7.9~8.8個月接種第3劑加強針，結果顯示6,8，接種第3劑後1個月的中和抗體滴度遠高於接種2劑疫苗後，針對原始毒株和Beta變異株的中和抗體滴度分別提高5~8倍和15~21倍（圖2）。同樣的，針對目前在全球廣泛流行的Delta變異株，接種第3劑疫苗後，18~55歲成人和65~80歲老年人體內的中和抗體滴度分別提高5倍和11倍（圖3）。這一結果表明，與接種第3劑之前相比，第3劑加強針對Delta變異株的中和抗體滴度提升至接近原始毒株的水平，中和作用可能增加了100倍。

　　圖2. 針對原始毒株和Beta變異株，第3劑後的中和抗體滴度顯著高於第2劑

　　圖3. 第3劑疫苗接種可顯著提高針對Delta變異株的中和抗體滴度約100倍

　　多項新冠疫苗加強針數據表明新冠疫苗加強針可顯著提高中和抗體滴度，在延長保護的同時進一步增加保護的廣度。然而不同的疫苗技術路線帶來的中和抗體滴度提升有所不同，一項對比mRNA疫苗和滅活疫苗中和抗體檢測研究結果[9]顯示，不論是針對原始毒株，還是變異株，BNT162b2 mRNA疫苗誘導的中和抗體滴度都高於科興滅活疫苗，可能兩種不同的技術路線是其誘導中和抗體滴度存在差異的原因，儘管這一結論可能存在侷限性，但不能否定的是新冠疫苗加強針可再次強化機體免疫應答，增強疫苗應對Delta變異株等多種新冠變異株的保護效果。

　　另闢蹊徑，序貫免疫接種可提高

　　中和抗體滴度，獲得更好的免疫原性

　　制定和實施加強針接種方案，需綜合考慮變異株流行病學現狀、疫苗供應、接種實施的靈活性等多方面因素。結合目前全球新冠疫情流行形勢，為提高接種者體內中和抗體滴度，對抗傳播力強的Delta變異株等VOC，不同技術路線新冠疫苗的序貫免疫接種可能成為未來疫苗接種策略的重要方向之一。目前多項已發表的研究數據支持這一觀點（表2）。

　　表2. 新冠疫苗序貫免疫策略的臨牀研究

　　德國一項針對重組腺病毒新冠疫苗ChAdOx1和BNT162b2 mRNA疫苗的序貫免疫研究指出10，首劑採用ChAdOx1疫苗，9~12周後再注射1劑BNT62b2 mRNA疫苗，替代病毒中和活性相比單一疫苗接種顯著增加（BNT-BNT：1789 vs. ChAd-ChAd：106 vs. ChAd-BNT：3377）。

　　德國柏林一項前瞻性、觀察性隊列研究11發現，採用ChAdOx1疫苗初免，BNT162b2 mRNA疫苗加免的序貫接種獲得的免疫原性與同源BNT/BNT疫苗接種基本相當，均能激發高水平的血清抗體反應和T細胞應答。

　　西班牙隨機對照試驗12對676例從未感染新冠病毒受試者接種一劑ChAdOx1-S疫苗，8~12周後接種BNT162b2 mRNA疫苗。發現在14天內受試者新冠病毒刺突蛋白受體結合域-抗體蛋白（IgG-RBD）的GMT顯著增加，從基線時的71.46 BAU/mL增加到7756.68 BAU/mL（P