袁端端：中國藥品國際化，為什麼要加入PIC/S?_風聞

我們無時無刻不在分享全球化所帶來豐厚果實，可有多少人感知過這一切帶來的風險？2019年5月，資深調查記者凱瑟琳·埃班（Katherine Eban）出版《仿製藥的真相》，披露了其歷時十年對覆蓋全球的仿製藥產業鏈的調查，揭示了仿製藥產業鏈背後的安全隱患及其給全球公眾健康帶來的可怕風險。

“當製藥公司距離監管機構7000英里時，偽造數據會更加容易和簡單，這也就是為什麼我認為，全球化開創了新的欺詐時代。”凱瑟琳·埃班説。

的確，藥品全球化的今天，我們享受着全球化所帶來便利的一切，也無時無刻不承受着全球化帶來的風險。

在各個地區，藥品監管及檢查機構負責保障國民藥品安全、防範風險。藥品全球化流動的增加，要求他們聯合起來，共同抵禦着意想不到的全球化問題。在這其中，一個專業的國際組織肩負着重要職能。

PIC/S，全稱國際藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），是由不同國家和地區間藥品檢查機構組成的國際藥品檢查領域的權威機構。1995年成立至今，其頒佈的藥品生產管理規範（GMP）已經成為國際通行準則和國際檢查的金標準。

作為一家國際合作組織，PIC/S的使命清晰，希望引導國際間藥品GMP標準和檢查機構質量體系的建立及維持，完善和培訓檢查員體系，促進成員之間GMP標準和指南文件的統一，以及加強成員間檢查領域的建設性交流合作。

目前，全球已有54個國際藥品監管機構加入PIC/S，主要發達國家的藥品監管部門均已在內。我國台灣和香港地區的藥監部門則分別於2013年和2016年加入PIC/S。中國國家藥品監督管理局（下稱國家藥監局，NMPA）也在2018年即向PIC/S表達希望加入的願望，並展開一系列談判。

 PIC/S總部在瑞士日內瓦 / PIC/S

2021年3月15日，PIC/S發佈了其 2021年工作計劃，明確將把完成與中國國家藥品監督管理局（下稱國家藥監局，NMPA）的加入談判作為優先事項之一。這是即2019年該機構關注到中國加入的興趣之後釋放的又一積極信號，也表明了中國自2015年起藥品監管領域的一系列變革，引起了全球關注和認可。

一個例子是2017年6月19日，中國以第八個監管機構成員（Regulatory Member）的身份加入了ICH（國際人用藥品註冊技術協調會），2021年6月，國家藥監局連任ICH管理委員會成員，充分表明國際社會對中國藥物創新能力和科學監管和技術審評能力的認可。

據瞭解，加入ICH完成後，國家藥監局即開始準備申請PIC/S，從2018年9月開始和PIC/S總部談判，歷經了7輪，終於在2021年取得初步認可，9月24日，國家藥品監督管理局正式致函藥品檢查合作計劃（PIC/S），申請啓動預加入程序。國家藥監局此舉，不僅是繼加入ICH後的又一項重要邁步，也是主動融入國際藥品監管體系，加速我國藥品國際化進程的積極表現。

加入PIC/S的好處是什麼？

加入PIC/S則是實現我國多邊GMP互認的需要，也是未來中國藥品檢查與國際接軌重要路徑及實現國際間互認的重要基礎。

過去十年，中國製藥工業國際化已經不僅僅侷限於原料藥出口領域，而開始涉及新藥、製劑、資本等各個方面，特別是最近五年，隨着中國創新藥企的湧現，藥品國際化的需求持續上升。

國產藥出海的征途，也是中國製藥產業創新升級的縮影。中國加入ICH後，給新藥出海申報提供了巨大便利，同時也加速境外新藥入華速度，促使產業在一個全球化的環境下公平競爭，越來越多的中國藥企在自身能力提升後開始瞄準國際市場。2019年，中國海外開展臨牀試驗的數量和國際多中心試驗選取的國家數量都達到了歷史之最，企業走出去參與全球競爭的意願越來越強。

然而，長期以來，中國藥品出口的瓶頸在於國際認證結果互認，中國的藥品要想進入國際主流市場，首先要過認證關。由於中國的GMP未得到國際認可，在出口前不僅需要按照國際標準重新設計改造GMP廠房車間，歷經的檢查程序也將繁瑣許多。

對於希望將藥品出口到海外的企業而言，中國加入PIC/S是他們長久以來的企盼。儘管PIC/S並非貿易協議，但成為PIC/S的一員會有助於藥品跨境貿易。一些非 PIC/S成員的監管機構也會認可PIC/S成員國的GMP 證書，這意味着其對 PIC/S 成員國的藥品生產企業所生產的藥品更加放心；而成為 PIC/S 成員被認同為簽署互認協議（MRA）的基本標準，對成員國企業生產的藥品納入採購範圍。

主要國際組織在採購藥品時也會優先將PIC/S成員批准的藥品列入藥品採購範圍，如世界衞生組織（WHO）、全球抗擊艾滋病、結核病和瘧疾全球基金（全球基金）等。

另一方面，隨着藥品全球化供應的日益增加，為保障日益複雜的產業鏈帶來的質量風險，無論是我國前往國外進行藥品檢查，還是國外藥品檢查機構對我國藥品企業的檢查都在逐年增加。由於我國並非PIC/S成員，相互間檢查體系和標準不統一，大大增加了國內和境外檢查的次數和成本。

PIC/S具有普適價值，加入之後，不僅可以減輕監管機構對生產現場重複檢查的負擔，更能有效調配全球藥品檢查資源，還將促進藥品出口和加強市場準入，幫助出口商大幅減少時間和成本，可謂一舉多得。

申請後將如何評估

“這會是一個漫長的過程。”熟悉國際藥品監管政策的人都會明白，申請加入PIC/S不亞於一場馬拉松，不僅需要監管機構做好充足的準備，更要求所在國家和地區的藥企企業按照國際化的標準歷經考核。

美國食品藥品監督管理局（FDA）在2005年正式提交加入申請，歷經了6年、2次評估和訪問的漫長過程，於2011年加入 PIC/S。而2021年1月最新加入的巴西國家健康監督局（ANVISA）於2014年遞交申請，同樣歷時6年多。

按照PIC/S的要求，各機構在申請加入的過程中，PIC/S委員會將對該機構監管的區域進行詳細評估，評估包括但不僅限於立法要求、監管機構質量系統、監管機構的檢查和許可系統等。

由於不同地區的藥品GMP規定差異較大，且相關檢查機構質量體系的各有不同。為了使申請程序和考察過程更加有效，PIC/S申請程序分為“預申請”和“正式申請”兩個階段。

“預申請階段主要是為了申請機構能瞭解PIC/S是什麼，以及要想加入需要滿足哪些條件。”PIC/S委員會解釋，這一階段可以幫助感興趣的申請機構瞭解自身與PIC/S要求的差距。

預申請時，機構需要完成一份評估調查問卷和檢查清單並提供相應的證明材料。檢查清單是對整個檢查體系 進行全面的評估，包括法律法規的要求與範圍、法規指導與政策、GMP標準、檢查資源、檢查程序、檢查執行標準、執行能力和程序、預警和危機系統、分析能力、 監督計劃、質量管理體系等11個板塊，38 個亞板塊，78個具體指標。而每個指標將採用1個或多個評估方法，包括文件評估、檢查機構現場評估、實驗室現場評估、觀察檢查等4種方式。

在預申請期間，申請機構還將被邀請參加PIC/S的研討會並作為觀察者參加PIC/S委員會會議。

PIC/S委員會會議

PIC/S會在2年內公佈預申請評估結果。通過後，則可進行正式申請，與預申請不同的是，正式申請需要對檢查清單中的指標提供詳細證明性文件，正式申請的評估將結合文件評估和現場檢查。理論上，申請者在提交後18個月可以成為PIC/S成員，正式申請最長有6年的時限，中間允許暫停6個月。但從過往的申請經驗看，一般需要3~6年時間，第一次審核不通過則需要根據要求改進後重新提交。2020年，由於新冠疫情的影響，PIC/S評估會議首次改成了書面批准。

對我國藥品產業的影響幾何？

在凱瑟琳·埃班的調查中，她反覆提到了由於美國FDA疏於對其海外工廠的突擊檢查和執法，或執法時被當地企業誤導和隱瞞，導致印度等地的仿製藥企業生產漏洞一再出現，最終生產出大量低效和無效的藥品流入世界各國。儘管印度有着“世界藥房”之稱，仿製藥銷往全球，三分之二的產品流入PIC/S成員國，但至今仍未被納入PIC/S。

印度製造了大量的仿製藥並銷往全球/Unsplash

PIC/S對整個製藥產業的影響是長期且深遠的。幾乎所有的國家和地區在預申請和正式申請的時間內都會對整個製藥業進行大規模的整改，整體提升國內GMP的管理水平，最終達到國際標準。

日本於2014年7月正式加入PIC/S，在加入初期的2014年～2015年，日本官方檢查標準開始與國際標準接軌，日本製藥企業2014年～2015年C、D級製藥企業由比例較高的50%。到了2016年，這一數字顯著下降為32%，之後還在逐年降低。

我國的GMP標準實施已有二十餘年，藥品檢查員制度也早在上世紀90年末期建立，並歷經多次更新。從積極方面看，我國最新版GMP（2010版）就參照歐盟標準制定，在過去11年中，中國的企業和檢查員已經十分熟悉國際標準，一些企業也已通過歐盟等國際組織的GMP認證，為今後整體評估打下了堅實基礎。2019年12月，我國取消了GMP認證的管理要求，但並沒有取消藥品GMP管理。

不過，由於中國藥品企業分散、數量較多，整體GMP達標情況仍層次不齊，一些藥企還存在數據造假、數據記錄文件不全的現象。可以預想的是，在申請加入PIC/S的準備期間，國內製藥業將會經歷整個GMP和檢查體系的重塑，要將GMP理念貫穿於藥品生產全過程，監管部門也同時需要創新監管手段和檢查形式，成分利用大數據平台和國際先進的監管經驗確保檢查方案的合理性和針對性。

這些準備和升級工作或要耗費數年時間和不菲的代價，但無疑對我國藥監管理體系和整個藥品產業鏈都彌足珍貴。一旦加入PIC/S，對提升我國藥品生產領域的質量管理水平、真正融入國際市場更將意義非凡。

不積跬步無以至千里，期待中國藥監早日加入PIC/S！

參考文獻：

[1]PIC/S官方網站：https://picscheme.org/

[2]鄭永俠,杜婧,楊悦,董江萍.國際藥品檢查組織(PIC/S)申請加入程序及對我國的啓示[J].中國醫藥工業雜誌2019,50(09):1059-1064.

[3]PIC/S:Training Inspectors Switzerland: PIC/S Secretariat[EB/OL].2017-04-12.

https://www.picscheme.org/en/activites-training.