不對稱合成20年後輪迴，2021化學諾獎工作有何不平凡之處？_風聞

撰文、編譯 ｜李肚肚、顧舒晨、汪汪

瑞典當地時間2021年10月6日11時55分（北京時間10月6日17時55分），諾貝爾化學獎授予德國科學家Benjamin List和美國科學家David MacMillan，以表彰他們對“發展不對稱有機催化”的貢獻。

一直以來，人們都在思考為什麼難以直接合成單一的鏡像分子？原因在於單一的鏡像分子往往需要“手性專一”的原料才能被合成，而手性專一的原料又從何而來？這使得單一鏡像分子的合成陷入邏輯陷阱之中。

幸運的是， 2021年諾貝爾化學獎頒發給了將分子合成中的不對稱性控制提升到全新水平的發現。它不僅使化學更加環保，而且使生產不對稱分子變得更加容易。Benjamin List（本傑明·里斯特）和David MacMillan（大衞·麥克米倫）提出了新概念——不對稱有機催化，不對稱有機催化的概念使得人們可以不再依賴“手性專一”的原料也能獲得單一的鏡像分子，既簡單又精彩的解決了困擾化學家已久的合成問題。

化學家創造了眾多在工業、研究領域發揮重要作用的功能性分子。這些物質可以捕捉太陽所發出的光線，並將之轉化為電能，也可以在電池中將能量高效儲存，還可以用來製造輕便而富有彈性的跑鞋，或是抑制體內疾病的發展。

儘管化學家設計合成了眾多從未在自然界誕生過的分子，但與自然界製造分子的能力相比較，即使最為出色的化學家也僅僅停留在石器時代。進化選擇、生命體產生了令人難以置信的特殊工具——酶，從而精妙地構建出生命所需的不同形狀、顏色和功能的分子及其複合物。最初，當化學家們分離出這些來自大自然的化學傑作時，他們只有羨慕：因為化學家的工具箱中，用於構造的分子錘子和鑿子都太過粗糙而不可靠——這使得化學家們試圖複製大自然所創造的精妙分子時，往往會產生大量不必要的副產品。

更精細化學的新工具

隨着現代科學的發展，化學家們添加到工具箱中的每一個新工具都在逐漸提高合成的分子結構的精確度。儘管進展相對緩慢，但可以肯定的是，化學家已經將合成工藝從石頭上的雕琢技藝，逐漸發展成為一種更加精細的藝術手段。這大大推動了人類社會的進步，其中一些工具已經獲得了諾貝爾化學獎。

左邊檸檬味，右邊橘子味

2021年諾貝爾化學獎所授予的發現將分子結構搭建能力提升到了一個全新的水平。它不僅使化學更加環保，而且使生產不對稱分子變得更加容易。在化學構造過程中，經常會出現這樣一種情況：兩個分子可以形成，就像我們的手一樣，互為鏡像。化學家通常只是想要一個這樣的鏡像，特別是在生產藥品的時候，但一直很難找到有效的方法來做到這一點。List 和Macmillan提出的概念——不對稱有機催化——既簡單又精彩。

事實上，很多人都想知道為什麼我們沒有早點想到它——沒錯，我們不用“手性專一”的原料，而改用“手性專一”的催化劑來實現“手性專一”分子的合成。催化劑不被化學反應所消耗，從而幫助人們源源不斷的獲得所需產物。諾貝爾化學委員會主席 Johan Åqvist 表示，“（有機）催化這個概念既簡單又巧妙，很多人都想知道為什麼我們沒有早點想到它。”

為什麼？這不是一個容易回答的問題，但在我們嘗試之前，我們需要快速回顧一下歷史。我們將定義催化和催化劑的術語，併為2021年諾貝爾化學獎奠定基礎。

催化劑加速化學反應

1835年，瑞典著名化學家Jakob Berzelius發現了其中的一個規律。在瑞典皇家科學院(Royal Swedish Academy of Sciences)的年度報告中，他描述了物理學和化學的最新進展，並寫道有一種新的“力量”可以“產生化學活動”。他列舉了幾個例子，説明只有一種物質的存在才會引發化學反應，説明這種現象似乎比之前認為的要普遍得多。他認為這種物質具有催化力，並把這種現象本身稱為催化。

催化劑可以生產塑料、香水和風味食品

自貝採裏烏斯時代以來，大量的水通過了化學家的吸液管。他們已經發現了多種催化劑，可以分解分子或將分子連接在一起。多虧了這些技術，他們現在可以雕刻出成千上萬種我們日常生活中使用的不同物質，如藥品、塑料、香水和食品調味料。事實上，據估計，在某種程度上，全球35%的GDP涉及化學催化。

原則上，在2000年之前發現的所有催化劑都屬於兩類：要麼是金屬，要麼是酶。金屬通常是很好的催化劑，因為它們有一種特殊的能力，可以暫時容納電子或在化學過程中將電子提供給其他分子。這有助於鬆開分子中原子之間的鍵，這樣原本牢固的鍵就可以被打破，新的鍵就可以形成。

然而，一些金屬催化劑的一個問題是它們對氧氣和水非常敏感，因此，為了使它們發揮作用，它們需要一個沒有氧氣和水分的環境。這在大規模工業中很難實現。此外，許多金屬催化劑是重金屬，對環境有害。

生命的催化劑以驚人的精確度工作

第二種催化劑是由稱為酶的蛋白質組成的。所有生物都有成千上萬種不同的酶，它們驅動生命所必需的化學反應。許多酶是不對稱催化的專家，原則上，總是在可能的兩種酶中形成一個鏡像。它們也會並肩工作；當一種酶完成反應後，另一種酶會取而代之。通過這種方式，它們可以以驚人的精確度構建複雜分子，如膽固醇、葉綠素或名為士的寧的毒素，這是我們所知道的最複雜的分子之一 (我們將回到這裏)。

由於酶是如此有效的催化劑，研究人員在20世紀90年代試圖開發新的酶變體來驅動人類所需的化學反應。南加州斯克里普斯研究所(Scripps research Institute) 的一個研究小組正在研究這個問題，由已故的 Carlos F. Barbas III（卡洛斯·F·巴爾巴斯三世）領導。Benjamin List（本傑明·里斯特）在巴巴斯的研究小組做博士後時，一個導致今年諾貝爾化學獎 (Nobel Prize in Chemistry) 背後一項發現的絕妙想法誕生了。

Benjamin List跳出了思維框框……

Benjamin List研究了催化抗體。通常情況下，抗體會附着在我們體內的外來病毒或細菌上，但斯克里普斯大學的研究人員重新設計了抗體，讓它們能夠驅動化學反應。

在研究催化抗體的過程中，List開始思考酶是如何工作的。它們通常是由數百個氨基酸組成的巨大分子。除了這些氨基酸外，相當大比例的酶還含有有助於推動化學過程的金屬。但是——這就是關鍵所在——許多酶催化化學反應不需要金屬的幫助。相反，反應是由酶中的一個或幾個氨基酸驅動的。List的問題是：氨基酸必須是酶的一部分才能催化化學反應嗎?或者一個氨基酸，或者其他類似的簡單分子，能做同樣的工作嗎?

帶來了革命性的結果

他知道，早在20世紀70年代早期，就有一項研究將一種名為脯氨酸的氨基酸用作催化劑——但那已經是25年前的事了。當然，如果脯氨酸真的是一種有效的催化劑，還會有人繼續研究它嗎?

這或多或少是List的想法。他認為，沒有人繼續研究這一現象的原因是它的效果不是特別好。在沒有任何實際期望的情況下，他測試了脯氨酸是否能催化aldol反應，在aldol反應中，來自於兩個不同分子中的碳原子可以結合在一起。這個簡單的嘗試卻達到了意想不到效果。

Benjamin List明確了自己的方向

通過實驗， List不僅證明了脯氨酸是一種高效的催化劑，而且還證明了這種氨基酸可以驅動不對稱催化反應，在兩種鏡像異構體中，其中一種構象的形成要比另一種更常見。

與之前嘗試使用脯氨酸作為催化劑的研究人員不同， List相信脯氨酸依然具有巨大的催化潛力。與金屬和酶相比，脯氨酸的結構簡單、廉價易得、綠色環保，是化學家眼中夢寐以求的催化工具。當他在2000年2月發表他的工作時，List認為有機合成的不對稱催化領域依然充滿機遇，他説“繼續設計和篩選這些催化劑是我們未來的目標之一”。

然而，他並不是唯一一個在此領域努力的人。在加州北部的一個實驗室裏，David MacMillan也在朝着同樣的目標努力。

David MacMillan告別敏感金屬催化領域……

兩年前，David MacMillan從哈佛大學轉去加州大學伯克利分校。與眾多研究人員相似，在哈佛大學，他也曾致力於使用金屬改良不對稱催化反應。但隨後他發現，這些開發的金屬催化劑很難在工業上得到應用。他開始思考這個問題的原因：可能是由於這些敏感金屬成本高昂並且使用條件苛刻，在實驗室中，可以輕鬆實現這些金屬催化劑所要求的無水無氧條件，但在這樣的條件下進行大規模的工業生產則是非常困難的。

因此他認為如果他想要開發出更加實用的不對稱催化工具，他需要重新考慮研究方向，因此他加入了伯克利，也告別了金屬催化領域。

Macmillan團隊的主頁

開發一種更簡單的催化劑

相反，MacMillan開始設計簡單的有機分子，這些分子就像金屬一樣——可以暫時提供或容納電子。在這裏，我們需要定義什麼是有機分子——簡而言之，這些分子是構建所有生命體的分子。有機分子往往有一個穩定的基於碳原子的結構。活性化學基團（通常含有氧、氮、硫或磷）則連接在碳骨架上。

因此，有機分子其實由簡單而常見的元素組成，但根據它們的組合方式，可以實現眾多複雜的性質。MacMillan的化學知識告訴他，如果要一個有機分子來催化它感興趣的反應，就必須形成亞胺離子。它包含一個氮原子，而氮原子對電子有固有的親和性。

他選擇了幾個具有特性性質的有機分子，然後測試了它們催化Diels-Alder反應的能力。化學家們用Diels-Alder反應來高效的製造碳原子環。正如他所希望的那樣，這一招非常奏效。尤其一些有機分子在不對稱催化方面表現的相當出色：在兩種可能的鏡像分子中，其中一種鏡像佔據了總產物的90%以上。

David MacMillan創造了“有機催化”這個詞

當MacMillan準備發表他的結果時，他意識到他所發現的催化概念需要一個名字。事實上，研究人員此前已經成功地利用小的有機分子催化化學反應，但這些往往是孤立的案例，沒有人意識到這種方法可以進一步被推廣。

MacMillan想找一個術語來描述這種方法，這樣其他研究人員就會明白還有更多的有機催化劑可以被發現。他的選擇是“有機催化（organocatalysis）”。

2000年1月，就在List發表他的發現之前， MacMillan將他的手稿提交給了一份科學期刊，準備發表。他在引言中提到：“在此，我們介紹了一種新的有機催化策略，我們希望它能適應一系列的不對稱轉化。”

有機催化的應用蓬勃發展

List 和Macmillan各自獨立地發現了一個全新的催化概念。自2000年以來，這一領域的發展幾乎可以比作淘金熱，兩人在這一領域保持着領先地位。他們設計了大量廉價而穩定的有機催化劑，用於驅動各種各樣的化學反應。

有機催化劑不僅通常由簡單的分子組成，在某些情況下，就像自然界的酶一樣，它們可以在傳送帶上工作。以前，在化工生產過程中，每一箇中間產物都需要分離和提純以去除大量的副產物：這導致每一步合成的推進都會伴隨物質的損失與能量的額外消耗。

有機催化劑則要寬容得多，因為相對而言，生產步驟可以不間斷地連續進行。這被稱為級聯反應，它可以大大減少化學制造中物質與能量的浪費。

士的寧合成效率提高了7000倍

天然的，令人驚訝的複雜分子士的寧的合成，是有機催化高效構建有機物的一個典型案例。許多人會從神秘謀殺案女王阿加莎·克里斯蒂（Agatha Christie）的書中知道士的寧。然而，對化學家來説，士的寧就像一個魔方：一個你想要想盡辦法在儘可能少的步驟中解決的挑戰。

1952年第一次合成士的寧時，需要29種不同的化學反應，只有0.0009%的初始物質形成士的寧，其餘的都浪費了。

2011年，研究人員利用有機催化和級聯反應，只需12步就能生產士的寧，生產效率提高了整整7000倍。

有機催化在製藥生產中最為重要

有機催化已經對藥物研究產生了巨大影響，藥物研究往往需要不對稱催化。在化學家能夠進行不對稱催化之前，許多藥物都包含分子的鏡像，其中一種是活性的，而另一種有時會產生負面影響。一個災難性的例子是，20世紀60年代的沙利度胺（反應停）醜聞，其中一種與沙利度胺互為鏡像的分子導致了數千個人類胚胎嚴重畸形。

利用有機催化，研究人員現在可以相對簡單地製造大量不同的不對稱分子。例如，他們可以人工生產具有潛在療效的分子，而非只能從稀有植物或深海生物中少量的分離。

在製藥公司，這種方法也被用來簡化現有藥品的生產。這方面的例子包括用於治療焦慮和抑鬱症的帕羅西汀，以及用於治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。

簡單的想法往往是最難想象的

如何使用有機催化，我們可以列舉出成千上萬的例子，但是為什麼之前沒有人提出這個簡單、綠色和廉價的不對稱催化概念？這個問題有很多答案。一是簡單的想法往往是最難想象的。關於世界應該如何運作的，我們的觀點被強烈先入為主的觀念所遮蔽，比如人們很長一段時間相信只有金屬或酶才能驅動化學反應。List 和Macmillan成功地超越了這些先入之見，為化學家奮鬥幾十年的問題找到了一個巧妙的解決方案。因此，有機催化劑正給人類帶來巨大的好處。

Benjamin List（1968-）

Benjamin List，德國有機化學家，現為德國馬克斯·普朗克所煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）教授。1997年於法蘭克福大學獲得博士學位，後在美國Scripps研究所做博士後研究並留任助理教授。2003年起入職德國馬普所煤炭研究所，並於2005年榮升教授。Benjamin List教授主要從事於有機化學與合成，是不對稱有機催化領域的開創者之一，首次運用L-脯氨酸作為有機小分子催化劑催化不對稱aldol反應，開創了有機小分子催化的先河並引領了有機小分子催化劑的發展。

David W. C. MacMillan（1968-）

David MacMillan，普林斯頓大學 James S. McDonnell 傑出大學化學教授，美國科學院院士。他於1968年出生於蘇格蘭，在格拉斯哥大學獲得化學學士學位；1996年於加州大學歐文分校獲得博士學位；1998年在加州大學伯克利分校開始獨立職業生涯，2000年搬至加州理工學院，2006 年起任教於普林斯頓大學，從 2010 年到 2015 年擔任普林斯頓化學系系主任。MacMillan致力於研究不對稱有機分子催化劑的開發及新合成方法的開發。曾獲得2015年2015 Harrison Howe獎、2017 Ryoji Noyori 獎等獎項。