《自然》子刊：為什麼有些人不抽煙也會得肺癌？癌細胞從何而來？_風聞

吸煙與肺癌有着千絲萬縷的關係，每年全球有超過200萬人被確診為肺癌，其中絕大多數肺癌患者都有吸煙史。值得關注的是，肺癌患者中有近10%~20%的人羣從未吸煙，這部分從不吸煙者罹患的肺癌更常見於女性，且發生的年齡也更早。他們的癌細胞究竟從何而來？

近期，以封面論文形式發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）的一項重磅研究對無吸煙史的肺癌患者進行全基因組分析，研究結果顯示，無吸煙史肺癌患者的癌細胞主要由人體自然生理過程中基因突變的累積導致。據論文介紹，當前這項研究“首次揭示了無吸煙史肺癌患者中存在三種不同的肺癌分子亞型”，基於這三種亞型的進展特徵給予更加精準化地治療或將有助於改善這部分患者的預後。

截圖來源：Nature Genetics

既往研究顯示，環境風險因素（如暴露於二手煙、氡、空氣污染或石棉）或既往肺部疾病史可能導致部分從不吸煙者罹患肺癌，而除此之外，仍有大部分從不吸煙者罹患肺癌的原因未明。

當前這項研究由美國國立衞生研究院（NIH）下屬國家癌症研究所（NCI）的研究人員領銜開展，研究人員採用全基因組測序方法，對232例無吸煙史（27.6%接觸過二手煙）且未接受治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者腫瘤組織以及相匹配正常組織中的基因組變化進行分析。研究納入的患者中189例為肺腺癌（最常見的肺癌亞型）、36例為肺類癌，剩餘7例為其他亞型的NSCLC；97.4%的患者為歐洲裔。

在梳理了患者腫瘤基因組突變特徵後，研究人員對致癌突變的來源進行判斷，並確定這些突變產生自人體自然過程（如DNA修復錯誤或氧化應激）還是來源於致癌物質的暴露。結果顯示，大多數無吸煙史的肺癌患者腫瘤基因組都帶有與內源性過程（即發生在體內的自然過程）損傷相關的突變特徵，也就是説，腫瘤是機體內自然發生的基因突變不斷積累引起的。

由於該項研究僅納入無吸煙史的肺癌患者，因此研究者並未發現任何煙草直接暴露相關的突變特徵。研究者也並未發現其中62例暴露於二手煙的患者中存在這些突變特徵，不過這可能與當前這項研究的樣本量較小且患者的暴露水平存在較大差異有關。

此外，基因組分析還揭示了無吸煙史肺癌患者中存在的3種新的分子亞型，研究人員基於不同的體細胞拷貝數變異（SCNA）水平將這三種亞型分別命名為“piano”、“mezzo-forte”以及“forte”亞型：

▪ piano型（SCNA水平弱）：突變水平最低，但在研究中無吸煙史的肺癌患者中占主導地位（在有吸煙史的肺癌患者中則較為少見）；這種亞型的腫瘤生長極其緩慢，由於可能存在多種不同的致癌驅動突變（如KRAS突變、體細胞UBA1突變、胚細胞AR變異），因此難以治療；此外，該亞型腫瘤的產生似乎與祖細胞的激活有關。

▪ mezzo-forte型（SCNA水平中等）：該亞型腫瘤具有特定的染色體變化以及EGFR基因突變。

▪ forte型（SCNA水平強）：這種亞型的腫瘤生長速度快，表現出全基因組倍增（WGB）的特徵。

三種亞型肺癌基因組突變特徵（圖片來源：參考資料[1]）

本研究的通訊作者Maria Teresa Landi教授表示，“基於這三種不同亞型肺癌的特徵，我們有望通過不同預防或治療手段進行更加精準地干預。例如，對於生長較慢的piano型肺癌，我們可在其進展為較為難治之前就及時發現、及早通過手術實現治癒；而mezzo-forte和forte亞型肺癌由於僅有幾種主要的致癌驅動突變，因此或可通過單次活檢來識別，且這部分患者有望從靶向治療中獲益。”