殺死癌細胞的效力高出40倍！蟲草素提取物在1期臨牀試驗中顯示出巨大希望_風聞

在自然界中，能感染並殺死昆蟲的真菌種類眾多，它們在調控昆蟲種羣、維護生態平衡中發揮着重要的作用；蟲草既非蟲，也非草，而為真菌殺蟲昆蟲後形成的菌蟲複合體。蟲草中的代表種類，如冬蟲夏草和蛹蟲草（又名北冬蟲夏草）等具有悠久的食藥用歷史，在古書中多有記載。

1951年，德國科學家發現，蟲草的核心成分蟲草素，即3’-脱氧腺苷（3’-dA）具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和免疫調節等多種藥理活性。此後的數十年，各國學者深入開展了大量對於蟲草素的研究，並已證實其在體外具有抗癌活性。2017年，中國科學院上海植物生理生態研究所的王成樹研究組發表在《Cell Chemical Biology》上的一項研究為蛹蟲草的抗癌活性提供了分子證據。

然而，由於蟲草素（3’-dA）進入體內後，會被廣泛存在於各種組織中的循環酶腺苷脱氨酶（ADA）快速水解，其半衰期在血漿中限制在1.6分鐘以內，活性極低。因此，3’dA不被用作抗癌療法。

為了提高蟲草素抗癌和臨牀評估其作為癌症藥物的應用，英國牛津大學與生物製藥公司NuCana利用其新的ProTide技術，從蟲草素（3’-dA）中提取了一種新型化療藥物NUC-7738。

近日，發表在《Clinical Cancer Research》上的這項研究中，牛津大學領導的研究團隊NUC-7738在體外和1期臨牀試驗中的有效性。他們發現，NUC-7738殺死癌細胞的效力比其母體化合物高出40倍，而且患者耐受性良好，在晚期實體瘤患者中表現出令人鼓舞的抗癌活性信號。

通常，當蟲草素進入體內後，要通過核苷轉運蛋白 (hENT1) 進入癌細胞，還必須通過磷酸化酶 (ADK) 轉化為活性抗癌代謝物，即 3’-dATP，然後迅速在血液中被ADA酶分解。因此，這些與轉運、激活和分解相關的耐藥機制導致抗癌代謝物無法順利輸送到腫瘤。

在這項研究中，研究人員描述了NUC-7738的合成。這是一種新的蛋白質，由3’-dA單磷酸（3’-dAMP）與磷酰胺部分融合而成，旨在克服這些生化特性。

NuCana公司利用新的ProTide技術設計了這種蛋白質，可以繞過這些耐藥機制，並在癌細胞內部產生高水平的活性抗癌代謝物3’-dATP。

ProTide技術是一種將化療藥物導入癌細胞的新方法。它的工作原理是將小的化學基團附着在核苷類似物（如蟲草素）上，一旦它到達患者的癌細胞，就會被代謝，並釋放出被激活的藥物。該技術已經成功應用於FDA批准的抗病毒藥物Remdesivir和Sofusbuvir，用於治療不同類型的病毒感染，如丙型肝炎、埃博拉和新冠病毒。

NUC-7738在一系列癌細胞系中的效力比3’-dA高7-40倍，並通過細胞凋亡誘導細胞死亡。

研究結果表明，通過克服關鍵的癌症耐藥性機制，NUC-7738對一系列癌症細胞具有比蟲草素更大的細胞毒性活性。

正在進行的一期試驗中令人鼓舞的藥代動力學數據表明，NUC-7738對腺苷脱氨酶（ADA）降解有抵抗力，能將活性3-dAMP釋放到細胞中，在那裏迅速轉化為關鍵的抗癌代謝物3’-dATP，在輸液開始2小時後檢測到，其半衰期約為50小時。而且，NUC-7738的耐受性良好，在晚期實體瘤患者中表現出令人鼓舞的抗癌活性信號。

這些發現提供了概念證明NUC-7738克服了限制3’-DA活性的抗癌機制，並支持進一步的臨牀評估。

論文鏈接：

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/08/1078-0432.CCR-21-1652