陳根：放療之變下，癌症治療持續發展_風聞

文/陳根

儘管現代醫學的進步帶來了腫瘤治療的多樣化選擇，但在沒有硝煙的抗癌戰場上，手術、放療、化療依然是國內外治療腫瘤的三把利劍。世界衞生組織早前的數據顯示**，在45%可以治癒的惡性腫瘤裏，外科治療佔22%，放射治療佔18%，化學治療則佔5%**。

然而，放射治療作為治療癌症的重要方式之一，人們對放射腫瘤學領域卻仍知之甚少——不少人至今對放療的理解還停留在其所產生的副作用上，以至於談放療色變。殊不知在放療誕生的幾十年裏，放療技術也經歷了全然的更新，併為癌症治療做出了越來越多的貢獻。

近日，《柳葉刀》的重磅綜述中就討論了放療技術和成像技術的進展，以及系統治療和手術技術進展的相互作用。按圖索驥，老技術還將為癌症治療帶來新發展。

放射治療之誕生

倫琴發現X射線是放療技術發展的開始。

1895年的某個夜晚，倫琴像往常一樣，照例啃了幾口麪包，徑直回到實驗室工作。他的妻子打包了一些食物，打算給丈夫送到實驗室去。等她到了實驗室，倫琴卻讓她幫忙舉起熒光屏，以測出某種未知射線的射程。當妻子照做時，熒光屏上卻意外顯示出妻子手指骨骼的影像。

這種未知的射線就是鼎鼎大名的X射線。X射線可以穿透人體，顯示出患者的骨骼結構。倫琴當時也許並沒有想到，百年之後的二十一世紀，人類正遭受癌症的嚴重威脅**，**而抗擊腫瘤的三大支柱之一，就是以X射線為主的放射治療。

人們對於放射治療的最初探尋，經歷了長期的摸索階段。早在1898年，居里夫婦就發現了鐳，一開始他們並不瞭解這種元素對於組織的殺傷作用，居里夫人曾將鐳的樣品放在手上和口袋中，並因此最終導致罹患白血病而獻出了生命。

並且，醫學上最開始將鐳用於腫瘤治療時，僅能用於淺表部位，也就是所謂的“貼敷”治療。在這種治療方式下，鐳的缺點顯而易見，作為一種近距離放療方式，它的適用範圍受到極大的限制——提高治療劑量難度大、使用效果差，在那個時候，能被鐳療治好幾乎是一種天賜的運氣。

同時，由於鐳能放射出α和γ兩種射線，並生成放射性氣體氡，對於醫護人員的身體造成極大傷害。因此，20世紀後半葉之後，鐳療就逐漸退出了歷史舞台。在鐳療之後，放療領域還使用過鈷-60機。但與鐳一樣，廢棄的鈷-60放射源很難進行處理，導致輻射風險增加，防護問題****依然不能得到解決。

隨着技術的進展，人們認識到通過醫用直線加速器產生X射線，似乎是放療領域中最為行之有效的方法，然而要將所需的X射線能量“製造”出來，並對其加以控制用於腫瘤治療，還需要眾多組件的協調配合。正如那句老話“羅馬不是一天建成的”，放療領域的技術變革更需要時間和經驗的積累。

在這樣的背景下，1937年，美國物理學家Russell H. Varian和他的弟弟Sigurd F. Varian發明了速調管，其可以週期性地調製電子速度，來實現準確的振盪和放大。Varian兄弟地將其應用擴展到了醫療領域，為醫用直線加速器提供了完美的微波功率源，成為放療發展史的一個里程碑。

正是基於Varian兄弟的工作，1957年，斯坦福大學放射學家Henry Kaplan才成功完成了世界上首例基於直線加速器的腫瘤放射治療。患者名叫Gordon Isaacs，是個2歲的男孩，因患有視網膜母細胞瘤及腫瘤擴散，導致右眼被摘除，同時左眼也有一個局部病灶。

為了保存孩子僅剩的視力，Hentry Kaplan使用了加速器進行治療，幸運的是治療結果非常成功，Gordon左眼的視力不久後就恢復了正常。至今，這個當初罹患癌症的男孩仍然生活在美國加州，讓人們感嘆於醫療技術的偉大。自此，放療也正式進入現代醫學的領域，為顛覆地變革了癌症治療。

放射治療之變革

實際上，自從倫琴發現X射線以來，在過去的125年裏，沒有任何其他醫學領域像放射治療這樣，取得了如此顯著的發展。近幾十年來，隨着計算機技術的迅猛推廣，放射治療技術也不斷迎來變革。

放療的原理很簡單，就是高能射線使細胞DNA電離損傷，細胞無法分裂，腫瘤細胞消亡。**然而，雖然高劑量的放射線照射能破壞癌細胞，但卻無法避免對治療區域附近的健康細胞和組織造成傷害，**這就是放療造成副作用的原因所在。

因此，減少正常組織損傷，精準放療就成為放療技術發展的重要趨勢。事實上，放療技術的進步也是圍繞精準放療展開的。放療手段從二維傳統放療（普放），到三維適形放療，又從調強放療，再到影像引導放療，這就是放療技術逐步走向精準放療的技術發展過程。

其中，診斷成像、治療計劃和治療實施方面的改進，使對病變組織的治療更加精確的同時避開健康組織，這擴大了治療窗口。CT成像的使用則提高了精確度。此外，三維適形放療的發展，有助於評估放療對腫瘤和器官的損傷風險，瞭解放療劑量和毒性之間的關係。

而****調強放療和圖像引導放療的使用，則顯著降低了治療相關的毒性，真正改善了長期預後——調強放射治療的出現，讓放射治療的劑量雕刻更加精準化；圖像引導放射治療的出現，則是讓放射治療的靶點定位更加精準化。

具體來説，傳統上，當使用外照射放射治療時，首先要考慮到腫瘤的位置和周圍的正常組織結構來確定放射治療技術，然後選擇要使用的射束的方向、能量和數量以保障靶體積最佳覆蓋照射同時相鄰正常組織結構受照射最少。

這種方法的劑量分佈是通過改變射野的大小或權重，添加射野擋塊或添加其他諸如組織補償器之類的裝置（如楔形板等）重新分佈能量來保護正常組織結構。這就是所謂的正向治療計劃。

**然而，近年來，利用計算機技術和設備工程的進步，研究成功開發出了更加智能的****逆向治療計劃。**在逆向治療計劃中，放射腫瘤醫師在制定治療方案時要首先設置靶組織及正常器官的劑量參數。每個勾畫對象都有優先權或等級順序。計算機程序可以不斷優化放射治療計劃以達到預期目標。

考慮多種可能性並評估許多迭代次數。這種評估通過使用劑量一體積直方圖分析來優化，其可以將正常危及組織器官所受輻射劑量進行量化。只有在找到可接受的放射劑量分佈後，才能最終確定使用哪一種技術。

強調放射治療正是逆向治療計劃的一種方式，強調放射治療可以通過一步一拍（靜態MRT）或滑動窗口技術（動態MRT）來實現。在靜態調強方法中，在多葉光柵調整其正確的形狀時，加速器停止出束，而在後一種方法中，MLC調整過程中加速器持續出束。

強調治療計劃高度適用於危及器官的最佳保留，特別是凹形靶區的覆蓋。其可以將X線劑量在三維空間上精確雕刻出腫瘤的形狀，從而能大大減少正常組織的受照劑量，改進患者療效。

從計劃階段轉向治療需要精確地實施所選擇的治療技術**，圖像引導放射治療就是放射治療期間使用實時成像進行治療定位的技術**。從圖像引導放射收集的信息可以用來修改治療計劃。在典型的6周治療過程中，腫瘤體積、患者解剖結構和患者體位的改變會顯著影響靶目標和危及器官的位置和體積。

因此，圖像引導可以幫助識別患者治療時的那些變化。這可能導致重新做計劃，重新模擬定位，或兩者都需要。這個過程稱為自適應放射治療，是指根據解剖變化調整放射治療。圖像引導放射治療結合自適應放射治療聯合使用，可使劑量加至靶目標，同時保護了危及器官。

放療走向聯合未來

放療技術發展幾十年，像是彈指一揮間，卻又給癌症治療帶來深刻變革。不可否認，至今，人們對放射腫瘤學領域卻仍知之甚少，不少人對放療的****理解還停留在其所產生的副作用上，以至於談放療色變。

無疑，副作用控制在放療中起着非常大的影響。其中，放療的副作用大概可以分成兩種類型：急性和長期。急性反應主要是在放療過程中的炎症反應，包括短期的噁心、脱髮、疲勞等，一旦放療結束，它們就消失了。

放療的長期副作用與急性反應則是完全不同的東西。組織變化非常緩慢，比如纖維化，有的患者纖維化程度很小，有的患者纖維化程度很嚴重。最壞的情況就是組織壞死。

但放射治療依然穩坐癌症治療主要手段的座椅，所有癌症患者中，大約60-70%的患者會在治療過程中接受放射治療。究其原因，除了效果不錯外，相比手術來説，放療的副作用實則****更小。因為它僅僅是一個局部治療，是用射線這把無形的刀把腫瘤“切”掉，沒有切口，也不損傷器官。

**並且，**系統治療的發展改變了放療的作用，縮小了放療靶區，降低了放療的短期和長期潛在副作用。隨着多模式治療的增加，許多癌症患者的預後已經改善。比如，免疫治療和靶向治療極大地改善了患者的預後。研究表明，放射治療可能刺激或增強對免疫檢查點抑制劑的反應，因此放療與免疫治療聯合治療有一定前景。

在冷腫瘤中，如PD-L1陰性非小細胞肺癌、微衞星穩定的結腸直腸癌、胰腺癌等，放療也能增加對檢查點抑制劑反應。放療具有免疫刺激和免疫抑制作用，機制包括腫瘤微環境的改變、細胞因子表達的改變、轉錄因子的上調、細胞死亡的誘導和抗原交叉提呈的促進等。

當前，放療與免疫治療的組合已經成為一個新興領域，目前進行的臨牀前試驗試圖探索最佳劑量和分割以及潛在的作用機制。此外，靶向治療的改進，特別是酪氨酸激酶抑制劑的發展等，也對治療產生了積極影響。

腫瘤整形外科和現代放療的發展則提高了腫瘤患者治療後的美觀性，改善了患者的功能結局，如部分乳腺癌患者得以保留乳房。對於頭頸部癌症，機器人手術的開展使以前因潛在併發症而認為無法切除的腫瘤得到治療。

正如近期《柳葉刀》綜述所討論的，放療的進展有助於個性化放療的發展，有助於器官保存，增加非腫瘤性疾病等新適應證，提高粒子治療的應用，輔助免疫治療。現代醫學進步的最終目的在於如何把腫瘤消滅，但又最大程度地保護正常組織，讓病人能夠有質量地生存。

也就是説，在一個正確的時間、正確的位置給予其一個正確的劑量，將腫瘤消滅。未來幾年，放射治療的技術將繼續進步，人們不必談及放療就色變，甚至談及癌症，也能夠以更加寬鬆的心態處之。