機械力如何塑造我們 | Piezo封神之路（下）_風聞

撰文 | 劉文豪

2021年10月4日，諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現温度覺和觸覺受體的兩位科學家David Julius和Ardem Patapoutian。在上一篇文章中，我們詳述了觸覺受體Piezo蛋白的發現經過和分子層面的研究過程。

伴隨着分子水平研究的興起，Piezo生理功能的研究亦如火如荼。人們發現，Piezo參與的機械感覺相關的生理過程遠比想象的要廣。從直觀的觸覺、本體感覺到生命最基礎的細胞分裂、增殖，都有Piezo的身影[1]。而且，不僅限於哺乳動物，在鳥類[2]、斑馬魚[3]、果蠅[4-6]、植物[7-9]等其他物種中，Piezo均參與了機械力傳導的生理過程。可見Piezo在進化上的功能保守性和重要性。今天我們將着重從哺乳動物Piezo的生理角色出發，介紹與之相關的生命活動過程。

合抱之木，生於毫末——Piezo1與血管功能

我們常用蓬勃有力之心臟，汩汩流淌之血液來形容生命力的旺盛。作為載體的血管，無時無刻不接受着血流的沖刷。血液對血管會造成兩種類型的力學作用，一種是血流摩擦血管內皮的流體剪切力，一種是血流擠壓血管壁造成的牽張力。

這些顯而易見的力學過程自然被學者們與Piezo聯繫起來。2014年，英國利茲大學的David Beech與美國Scripps研究所的Ardem Patapoutian課題組均發現：基因敲除Piezo1，會造成胚胎鼠的死亡。胚胎鼠死亡的時間點是妊娠中期，這正是胚胎中血流出現的時間，由此，他們推斷是Piezo1的缺失導致了血管發育的異常[10, 11]。

研究人員進一步找到了分子水平的解釋：血流剪切力可打開機械門控Piezo1通道，使鈣離子流入內皮細胞內；鈣離子啓動下游信號通路，解除內皮細胞的錨定，讓它們可以隨血流方向遷移、重排並逐步成熟。如此，就啓動了血管的發育[10]。

此外，在成年鼠體內，血流剪切力打開血管內皮細胞的Piezo1使鈣離子內流後，會釋放一氧化氮，使血管舒張[12]。小動脈的平滑肌細胞上亦有Piezo1，血流造成的血管壁的牽張激活Piezo1後也會造成鈣離子內流。繼而，造成血管壁增厚，管腔縮小[13]。同時表達Piezo1和Piezo2的巖神經節和結神經結的末梢會投射到主動脈弓和頸動脈竇的血管壁上，形成血壓感受器。在這些神經上同時敲除Piezo1和Piezo2後，會造成小鼠高血壓和血壓不穩定[14]。

血管遍佈全身，盤根錯節，一個成人的血管總長可繞地球赤道2.5圈——如此巨大而精密的生命機器，竟全起源於Piezo這樣微小的蛋白質分子。恰如《道德經》所言：合抱之木，生於毫末。

非洲的卡西莫多——Piezo1與紅細胞功能

力的作用是相互的。既然血管受到血液如此廣泛的力學作用，那血液自身必然也受到機械力的影響。血液中含量最豐富的紅細胞隨血液流動時，不僅會遭受流體剪切力，還有血液滲透壓變化帶來的細胞膜張力改變，以及通過毛細血管時受到的擠壓和摩擦。這些過程會和Piezo相關嗎？

答案是肯定的。在2012年，學者們發現人類的遺傳性乾癟紅細胞增多症就與Piezo1基因突變有關。罹患該病的個體的紅細胞形態乾癟、易破裂，並且有一定程度的溶血[15]。隨後，研究者進一步在鼠的紅細胞中發現了Piezo1的表達，並且確定了這一血液病的分子機制：基因突變造成Piezo1功能增強，通道開放的時間異常增加，鈣離子內流增多，導致細胞膜上的鈣激活的鉀通道KCa3.1持續打開，細胞內的鉀離子和水持續流出到細胞外，造成了紅細胞乾癟[16]。

圖1. 正常紅細胞和乾癟紅細胞（右）丨圖片引自Ma, et al., 2018, Cell[9]

令人震驚的是，在非洲人羣之中，竟然有多達1/3攜帶有此類突變！導致紅細胞功能異常的突變為何能長久存在於基因組中？這讓我們聯想到鐮刀形細胞貧血症：紅細胞容易破裂，也許是為了阻止瘧原蟲在胞內持續生長，從而使個體能在瘧疾區生存。事實也正是如此，2018年，Ardem實驗室在鼠的紅細胞Piezo1上引入這一突變，小鼠確實獲得了對瘧原蟲的抵抗力[17]。

雨果曾説：“醜就在美的旁邊，畸形靠近着優美，粗俗藏在高尚的背後。”

異常的紅細胞就像《巴黎聖母院》中的卡西莫多，雖外形醜陋，卻有一顆美好的內心，守護非洲人民免於瘧疾之患。

而這顆心，正是Piezo。

破立之間——Piezo1與骨生成和修復

骨是一個高度動態的系統，它可以依據自身所受的力來調節質量和強度。例如，網球運動員慣用手的骨密度就高於非慣用手[18]。人若長期處於缺乏力負載的環境下——比如航天失重或長期卧牀——骨密度和骨質量都會明顯丟失，從而使骨折的風險更大。而骨量的變化和三種細胞密切相關，分別是位於骨表面能產生新骨的成骨細胞、深埋在成熟骨組織內的骨細胞、以及可吸收骨的破骨細胞[19]。

在骨組織感受力的過程中，是否也有Piezo的一席之地呢？

2019年，兩個研究證實了Piezo1在此過程中的關鍵作用。成骨細胞的前體細胞可響應機械力產生電流，敲除Piezo1後，電流就會消失。在鼠的成骨細胞和骨細胞中特異性敲除Piezo1，鼠的骨形成、骨強度和骨結構都受到影響。並且，敲除Piezo1所導致的骨丟失無法通過增加骨的力負載來恢復。

更有意思的是，給野生型小鼠注射一種激動劑Yoda1，特異性地激活Piezo1，能讓其長骨骨量顯著增加。這提示我們或許可以將Piezo1作為分子靶點，治療由航天活動或病理原因引發的骨丟失[20, 21]。

吐故納新——Piezo與呼吸系統

自2019年12月開始，一種全新的冠狀病毒肆虐全球。這種與17年前的SARS病毒同宗同源的病毒同樣攻擊人類肺部，危重症患者將面臨嚴重的呼吸窘迫[22]。在我們呼吸的過程中，肺部持續受力，肺部呼吸感知和頻率的調節自然與肺部的機械力受體密切相關，Piezo在這類感知過程中同樣扮演了重要角色。

肺泡內皮細胞Piezo1的激活可保護肺泡-毛細血管屏障結構的完整性[23]。因此，將Piezo1作為藥物靶點，有可能幫助重症病人避免呼吸機引起的肺損傷。

在神經嵴、節狀神經節等感覺神經中表達的Piezo2對呼吸的調控至關重要。在這些神經中，Piezo2缺失或突變會造成新生兒呼吸窘迫，或是肺部擴張、呼吸的起始、呼吸節律等異常[1]。例如，分佈在肺部的迷走神經可感知肺牽拉而興奮，並調節呼吸節奏。但在這些神經中敲除了Piezo2之後，迷走神經感知肺牽拉的能力大幅受損，同時造成呼吸異常[24]。

呼吸是生命活動的典型特徵，我們由此與外部氣體世界交互，獲得氧氣，並排出二氧化碳。每一份呼吸，每一次吐納之間，都是Piezo贈予我們的生命之禮。

觸摸世界——Piezo2與軀體機械感覺

微風拂面，細雨沾膚，這是輕微的觸覺；頭懸樑，錐刺股，這是傷害性的機械痛覺；高空走鋼絲，這是感知軀體平衡和四肢方位的本體感覺的極致體現。

這三類感覺是最直觀的機械感覺，統稱為軀體機械感覺。軀體機械感覺產生的第一步，是激活背根神經節（DRG）或顱感覺神經節的初級感覺神經。這些神經的一端穿入脊柱，並與下一級神經連接，傳遞信號到腦部，形成感覺。而神經的另一端則分佈到外周感受器裏，它們能直接感受到機械力刺激併產生神經信號，這就是軀體感覺的開始[25]。遍及我們全身的外周感受器就是我們日常觸覺、痛覺和本體覺的基礎。

以最大的器官——皮膚為例，背根神經節（DRG）的神經纖維分佈到皮下，特化成各類機械感受器。輕觸覺感受器需要響應較小的力，是低閾值機械感受器（LTMRs），主要有無毛皮膚（例如手掌）中的特殊細胞（默克細胞Merkel cells）和各類神經末梢小體（魯菲尼末梢Ruffini ending、梅斯納爾小體Meissner corpuscle和帕西尼小體Pacinian’s corpuscle）以及有毛皮膚（例如手背）中的特殊細胞（默克細胞Merkel cells）和環繞毛囊的各類縱向和環形針狀的低閾值機械感受器。而痛覺感受器往往響應較大的傷害性機械刺激，是高閾值機械感受器（HTMRs）。在皮膚中，它們一般以自由神經末梢的方式存在[25, 26]。本體感覺的感受器最主要分佈在肌肉組織中，主要包括肌梭和肌腱中的本體感覺感受器。它們能感受肌肉的牽張，繼而反饋四肢方位和軀體平衡的信息[27]。

圖2. 分佈在皮膚的機械感受器丨圖片改編自Abraira and Ginty, 2013, Neuron[25]

既然這些感受器能感知機械力，那麼就會有一個核心問題：這些機械敏感細胞上表達的哪種蛋白可以感知機械力呢？也就是上一篇文章開頭提出的、無數神經科學家長期追尋的目標。

學者們幾經輾轉尋找到的機械門控Piezo蛋白家族，會是那個答案嗎？

Piezo2在這些感受器中的表達量就很高。事實上，在這些低閾值感受器或默克細胞中把Piezo2敲除之後，實驗鼠出現了嚴重的輕觸覺缺陷[28-30]。並且，Piezo2基因突變的人類也表現出輕觸覺的缺陷和對紋理觸感的障礙[31]。若將本體感覺感受器的Piezo2敲除，實驗鼠則會出現嚴重的軀體平衡和四肢定位缺陷[32, 33]看來那個答案已然找到，Piezo2正是觸覺和本體覺的受體蛋白！

然而Piezo2並不是完美的答案。從這些感受器敲除Piezo2並不影響機械痛的感知[29]，甚至某些情況下使痛覺感知更敏感[34]。但稍令人欣慰的是，對於一類特殊的痛覺——觸摸超敏痛和痛覺過敏（例如皮膚上出現創傷時，輕微的觸碰都會引起劇烈疼痛），Piezo2是直接相關的蛋白[35, 36]。因此，那個直接負責痛覺感知的受體蛋白，仍然隱藏在迷霧中，仍讓科研人員們“痛”並快樂着。

觸覺感知賦予我們識別物體、區分紋理、感官運動反饋和社交的能力[25]。痛覺過敏警示我們需要保護脆弱的傷口，避免了二次傷害。Piezo2，見證着無數我們習以為常卻至關重要的觸、痛瞬間。

而關於本體感覺，則有一個古老的故事：數百萬年前的那場體態革命，南方古猿抬頭挺胸直立行走，從而解放了雙手，人類自此開始了問鼎生物圈的征程。習慣雙腳行走的過程也是場本體感覺的革命，而Piezo2，正是這場革命的親歷者。

一念成佛，一念成魔——Piezo相關疾病

前面我們介紹了Piezo通道在生理過程中扮演的重要角色：Piezo1作為血管內皮細胞流體剪切力感受器參與胚胎血管生成、成體血管形態調控；Piezo1和Piezo2共同作為動脈血壓感受器調節血壓；Piezo1作為紅細胞膜上流體剪切力感受器調控紅細胞體積；表達在成骨細胞和骨細胞上的Piezo1感知骨受力從而調節骨量；在肺泡中的Piezo1和肺部神經中的Piezo2分別參與保護肺泡屏障和調節呼吸節律；Piezo2表達在感知外周軀體機械覺的背根神經節（DRG）和顱神經節中，作為觸覺、痛覺過敏和本體感覺的力感受器起始軀體機械覺的感知。

除此之外，Piezo還在幹細胞命運決定[37, 38]、天然免疫[39]、上皮細胞穩態[40, 41]、脂肪細胞生長[42]、骨損傷修復時血管生成[43]、腸道功能維持[44-46]、維持心臟功能穩態[47]、排尿控制[48]、介導小鼠超聲聽覺[49]等等諸多力學生理過程中，作為機械力感受器，發揮着重要功能。生理功能相關成果的大量湧現，愈發凸顯Piezo在哺乳動物整體生命活動中的重要地位。

功能如此重要，意味着一旦出現異常，後果也將很嚴重。前文所述的Piezo各類生理功能研究多是在實驗鼠層面進行基因敲除，觀察到嚴重的功能缺陷而確定的。現在，也已發現人羣中的部分遺傳病與Piezo基因的突變直接相關。

一類是功能缺失型突變。此類突變使Piezo功能減弱，導致機械敏感性變差，或離子通透能力減弱。在人羣中，Piezo1的此類突變會造成先天性淋巴管發育不良（淋巴水腫）[50, 51]；Piezo2基因的此類突變則會導致隱性遠端關節攣曲綜合症、脊柱側凸、觸覺和本體感覺缺陷、肌肉萎縮、新生兒呼吸窘迫[31, 52]等眾多疾病。

另一類是獲得功能型突變。這種突變使Piezo功能過強，通道的機械敏感性增強，持續開放時間延長而使陽離子持續內流，造成細胞功能紊亂。人類攜帶Piezo1的此類突變將會罹患遺傳性乾癟紅細胞增多症[53-55]，Piezo2的此類突變則會導致顯性遠端關節攣曲（3型和5型）[56]。

異常的Piezo成為病魔之源，這提示Piezo能作為疾病治療的藥物靶點，有醫藥應用的前景。

至此，研究人員們從蛋白的發現，到分子水平的結構功能，到生理功能，再到病理過程等各方面對機械敏感Piezo蛋白家族有了較系統的瞭解。然而，在Piezo和機械感知領域的上空，依舊飄着幾朵烏雲：在分子水平，Piezo蛋白究竟是如何開放、失活和關閉的，還不得而知；部分Piezo1獲得功能型突變所致的乾癟紅細胞增多症病人同時也表現出功能缺陷型病人才有的淋巴管發育不良，反之亦然[57]；人類中Piezo1功能缺失的個體並不會像鼠一樣胚胎致死[1]，這暗示了人類存在其他機械敏感蛋白可參與Piezo1相關生理過程；背根神經節（DRG）裏敲除Piezo後依舊有機械敏感性[29, 58]，這強烈提示了其他機械門控通道的存在；Piezo2參與介導痛覺過敏但並不直接介導機械痛[35, 36]。並且，在背根神經節（DRG）裏敲除Piezo2之後痛覺感知反而更敏感[34]，這説明介導機械痛覺的另有其人。

是烏雲，也是機遇，我們仍大有可為。

科學家們在認識世界的時候，都會有改造世界的使命感。在Piezo領域，開發靶向Piezo的藥物，將對基礎科研和疾病治療大有助益。基於Piezo的機械敏感性發展相關生物技術，或有可能實現機械力遺傳學，為操縱特定細胞的基因表達創造了新的可能性。為了將Piezo推向應用，科學家做過哪些嘗試呢？

原力與你同在——Piezo靶向藥物

離子通道可以被特定的化合物激活或抑制，例如，辣椒素就能結合並打開TRPV1通道，這就是我們能感受到辣味的原因[59]。這些靶向離子通道的特定化合物可進一步用在基礎科研和臨牀藥物開發上。例如，辣椒素就已廣泛應用於TRPV1結構功能的研究。學者們還利用TRPV1介導痛覺並在激活之後脱敏的特點，將辣椒鹼用作鎮痛藥物[60]。

目前，在藥物開發領域，離子通道是一大類藥物靶點。Piezo參與了諸多重要的生理過程，並與多種疾病密切相關，自然也可作為重要的藥物靶點[1]。另外，Piezo是全新的一類蛋白，若有通道特異的激動劑，對基礎研究將大有裨益。

在這樣的大背景下，Yoda1和Jedi分子應運而生。

因Piezo可以通透鈣離子，研究人員在細胞內加入可指示鈣離子的染料或熒光蛋白來指示通道的開放，而後利用熒光成像讀板儀進行高通量的小分子篩查。Ardem實驗室利用諾華公司的小分子庫，在約325萬個小分子化合物中鑑定到了Piezo1激動劑Yoda1[61]。而肖百龍課題組則幸運的在篩查了3000個小分子後即得到了可激活Piezo1的Jedi分子[62]。現在，Yoda1已廣泛用於Piezo的門控機制和各類Piezo相關生物學過程的研究[63]，而通過Jedi，研究人員提出了Piezo開放時的槓桿模型理論[62]。

Yoda和Jedi的命名皆出自《星球大戰》，分別是尤達大師和絕地武士。“原力與你同在”是絕地武士們的信仰，也正契合了這兩類小分子作為機械力敏感的Piezo通道的激動劑的理念。

但Yoda1和Jedi分子的藥理學性質還略有不足：Yoda1是脂溶性分子，可溶度差[61]，Jedi分子的親和力較弱[62]。另外，目前用於抑制Piezo的化合物（釕紅、Gd3+、GsMTx4）[1]都是較廣譜的陽離子通道或機械通道的抑制劑，缺乏特異性。這都意味着我們仍需要找尋更有效更特異的Piezo靶向分子。

圖9. Piezo1的兩類激動劑——Yoda和Jedi丨圖片來自網絡，有修改

未來的曙光——Piezo在生物技術應用上的嘗試

操縱特定細胞的基因表達，是生物學家們長久以來的夢想。光遺傳學的出現[64]，使得科學家們可以使用激光照射特定神經元來控制其基因表達，大大加速瞭解析各類神經元功能的進程[65]。但傳統光遺傳學受限於組織的透光能力，無法用於較深層的組織細胞。因此神經科學家們把目光投向了磁場、超聲等具有穿透能力的物理刺激。利用這些物理信息操縱基因表達的核心前提，就是找到能感知此類信號的受體蛋白。

作為哺乳動物中首個被發現的、介導陽離子內流的機械敏感通道，Piezo家族立刻吸引了科學家的目光。2018年，研究人員成功將Piezo1用於超聲控制的CAR-T細胞的基因表達[66]。

CAR-T細胞技術是近年來腫瘤免疫中炙手可熱的領域。它通過在T細胞中表達特定的、可以識別腫瘤細胞的受體，來實現腫瘤細胞的精確殺傷。然而，這項技術可能存在脱靶效應，會損傷機體的正常組織，甚至危及病人的生命。並且，如何實現CAR-T細胞在特定組織的激活也是難題。為解決這些難題，研究人員把Piezo1表達在了CAR-T細胞上，利用超聲引發鈣離子內流（還有待嚴格證明的是：超聲是否直接激活了Piezo1，引發鈣離子內流）。鈣離子的下游可激活轉錄因子，從而啓動CAR受體表達。這樣就成功實現了超聲控制T細胞基因表達！利用該技術，研究人員只需在特定組織給予超聲，就能在局部激活T細胞，精確殺傷腫瘤[66]！

癌症是當下人類面臨的最大的健康挑戰。Piezo的出現，或為人類對抗癌症之路投下一縷曙光。這縷曙光，也可伴隨Piezo的機械敏感性，進入到各種領域中。例如用超聲控制神經元，Piezo和光敏蛋白聯用等等……這縷曙光也照出了生物技術未來的一個方向。

到這裏，Piezo蛋白的故事暫時落下了帷幕。我們分上下兩篇，從分子水平的機械敏感通道的存在，Piezo通道的鑑定，Piezo高分辨率三維結構的解析，Piezo感知機械力的方式；到生理水平Piezo參與血管生成和調控，紅細胞體積調控，骨量調節，保護呼吸系統並調節呼吸，介導軀體機械感覺，以及Piezo相關疾病；再到應用上，Piezo靶向藥物的尋找和Piezo在生物技術上的應用這三個層級講述了Piezo蛋白的“封神之路”。

Piezo蛋白獨特的分子組成、結構以及它在機械傳導生理現象中的重要作用，使其當之無愧成為離子通道和機械感覺領域的明星蛋白。但Piezo蛋白的結構功能和生理功能的工作仍有諸多盲點，並且哺乳動物中還有其他機械敏感蛋白的存在（例如近來鑑定到的TMEM63[67]）。這些都説明機械感覺這棟大廈還需大量添磚加瓦。

或許是冥冥之中的註定，在鑑定到Piezo通道2010年，那年的蘋果公司發佈會上，喬布斯在iPhone4上展示了驚豔世界的感知方位的陀螺儀。但我們不要忘了自身早在數十億年前的起源之初，就裝配了性能上強大得多的軀體位置感知系統。軀體感覺以及我們身體內許許多多的機械感知現象，都是Piezo帶來的生命奇蹟。

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作者介紹

劉文豪，清華大學生命學院2016級PTN項目博士生，師從肖百龍教授。博士期間主要從事機械門控Piezo通道結構功能關係的研究，曾以共同第一作者在Nature、Neuron發表文章揭示Piezo通道機械門控過程的“雙門控”機制和“門塞和閂鎖”機制。