陳根：“餓死”癌細胞的關鍵，是限制脂肪_風聞

文/陳根

在現代醫學高速發展的今天，癌症依然是世界範圍內主要致死疾病之一。並且，隨着世界工業化、城市化迅速發展，隨之而來的環境污染以及人口老齡化加劇，癌症發病率還在持續上升。2020年全球最新癌症負擔數據顯示，2020年全球新增癌症病例1929萬例，中國新增癌症病例457萬例，佔到了全球的23.7%。

除了放療化療、手術治療等主流治療方法外，研發新的治療，來改善癌症患者生存依然是癌症研究的重要方向。其中，基於“癌症細胞增殖更快速、需要更多糖才能維持其代謝”的特性，如何科學“餓死”癌細胞一直困擾着研究人員。現在，通過限制脂肪攝入，科學界又為**“餓死”癌細胞提供了新的****線索**。

為什麼要“餓死”癌細胞？

眾所周知，正常細胞在有氧環境下，胞質中的葡萄糖首先轉化為丙酮酸，進而在線粒體內進行氧化磷酸化，最後轉化為二氧化碳，同時產生較多的三磷酸腺苷（ATP）。簡單來説，正常分化的細胞用氧氣來“燃燒”葡萄糖**。**而在無氧環境下，正常細胞優先進行糖酵解，進入線粒體的丙酮酸數量減少，產生較少的ATP。

然而，癌細胞卻表現出異常的代謝特徵。上世紀20年代，德國生理學家、醫生Otto Warburg優先發現，腫瘤細胞和正常細胞有着不一樣的糖代謝模式。除了有氧狀態下葡萄糖的攝取速率更高之外，即使在氧濃度正常的條件下，腫瘤細胞仍然傾向於無氧酵解，並能將代謝的乳酸分泌出細胞外，防止底物堆積。

**也就是説，雖然癌細胞具有很高的能量需求，但卻採取了糖酵解這種相對低效的代謝方式——**按產生ATP的量來算，利用率不到1/10。

癌細胞的大肆搶糖不僅會讓腫瘤中的免疫細胞沒糖吃，其中起調節作用的Treg細胞會轉向利用乳酸，導致Treg細胞的免疫抑制作用增強，還會使腫瘤中缺糖的免疫細胞影響免疫檢查點抑制劑的療效。

於是，基於“癌症細胞增殖更快速、需要更多糖才能維持其代謝”的癌細胞特性。幾十年前，哈佛大學佛克曼教授就提出了“餓死”癌細胞這一設想。理論上看，只要能夠阻礙癌細胞獲得糖分，就可以抑制癌細胞的無限生長。

此後，眾多科學家在這個方向上進行了大量的探索。但事實顯然沒有那麼簡單，相關研究結果並****不盡如人意。一方面，並非所有的癌症細胞類型都對“糖減少”敏感；另一方面，即便是那些敏感的癌細胞，“糖減少”也是隻能減緩癌症進展的速度。

比如，2011年，英國帝國理工學院的研究人員在《自然·細胞生物學》雜誌上報告説，在腫瘤細胞獲取能量的過程中，有一種名為“NF-kappa-B”的蛋白髮揮了重要作用，如果能抑制這種蛋白的功能，就會提高餓死癌細胞的可能性。

然而，通過藥物來抑制 NF-kappa-B 蛋白，阻斷了能量轉換的通道，有可能餓死部分癌細胞，但人體顯然是個複雜的結構，如果施藥不精準，也會把健康的細胞餓死，擴散的癌細胞更是難以搜尋。這樣一來，就是傷敵一千自傷八百，得不償失。

再比如，德國的生物學家約翰內斯•科伊博士也在《抗癌飲食》一書中強調，通過調整飲食，降低葡萄糖的攝入，長期依賴糖為營養的癌細胞，在持續的低糖飲食下會快速死亡。但是，約翰內斯•科伊博士顯然低估了癌細胞的能力。

後續一系列的研究表明，葡萄糖並不是癌細胞唯一的能量來源。例如，2019 年的時候，來自加州大學洛杉磯分校的 Heather Christofk 和 Bill Lowry 等人就發現，癌細胞在葡萄糖缺乏的時候可以改變代謝方式利用谷氨醯胺提供能量。

不僅如此，對於中晚期，特別是晚期癌症患者，由於經過化療、手術等一系列的治療方案後，往往會處於一種營養不良狀態，導致患者免疫能力下降。此時，限制患者葡萄糖攝入，不但患者無法忍受，相應的治療無法完成，還會導致患者免疫力進一步下降，病情迅速惡化而死亡。

因此，這麼多年來，由於沒有嚴謹充分的科學論證及特殊飲食治療策略，尤其是沒有令人信服的臨牀試驗結果，“餓死癌細胞”只能是鏡中月。

限制脂肪代替限糖？

放棄顯然不是研究人員面對癌症這一惡性疾病的態度。單純從葡萄糖利用角度“餓死”癌細胞行不通，曲線救國的研究人員又從限制脂肪的角度出發，而這一次的嘗試，則為“餓死”癌細胞添加了新的線索——提到限制脂肪，就離不開生酮飲食和熱量限制飲食這兩種臨牀上癌症患者關心的飲食模式。

其中，生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食，它通過迫使肝臟將多餘的脂肪降解成酮體來提供能量，包括大腦、肌肉、腎臟等器官。就這樣，酮體代替葡萄糖，肩負起提供能量的重任。能量限制飲食，則是將每頓飯攝入的能量按正常標準減少25%-50%。

基於這兩種飲食模式，麻省理工科赫綜合癌症研究所的研究人員展開了研究，試圖揭示飲食控制抑制癌細胞生長的可能。結果發現，通過胰腺癌小鼠模型的初步飲食干預，研究人員發現相比於生酮飲食，熱量限制飲食對腫瘤的抑制作用要大的多。

具體來説，通過對小鼠胰腺腫瘤組織生長速度和各種營養物質濃度進行系統分析，研究人員發現，相比於正常飲食小時，熱量限制飲食和生酮飲食小鼠中葡萄糖濃度均明顯下降。不過**，熱量限制飲食小鼠血脂水平也明顯下降，但是生酮飲食小鼠血脂水平明顯上升。**

這意味着，葡萄糖水平的降低對於癌細胞生長的抑制沒有起到很明顯的作用。相反，脂肪水平的變化或許是癌細胞生長抑制的關鍵。由於癌細胞在增殖過程中需要脂肪來構建細胞膜，因此脂肪水平下降理論上是可以抑制癌細胞增殖的。

當然，需要指出的是，一般情況下，組織脂肪耗竭時，癌細胞可以通過硬脂酰輔酶 A 去飽和酶（SCD）將飽和脂肪酸轉化為不飽和脂肪酸，從而加以利用。而在實驗過程中，研究人員也發現，熱量限制飲食和生酮飲食均可降低 SCD 酶活性，但是生酮飲食可以為小鼠提供脂肪，而熱量限制飲食無法為小鼠提供足夠的脂肪，因此腫瘤生長顯著減慢。

也就是説，一方面，限制飲食限制了脂肪酸的來源；另一方面，限制飲食還抑制了不飽和脂肪酸合成酶的活性。最終導致飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的比例失衡，並抑制腫瘤的生長。

事實上，脂質代謝，尤其是脂肪酸的合成，作為一種重要的細胞過程，可將營養物質轉化為代謝中間體，用於膜生物合成、能量儲存和信號分子的產生，其代謝改變一直是癌細胞的重要代謝表型。除了影響腫瘤發生之外，脂質參與對細胞轉化、腫瘤發展和疾病進展至關重要的多種細胞過程。

儘管到目前為止，仍未有顯示調整（控制）飲食能夠輔助治療癌症的臨牀試驗結果，要確定特定飲食成為癌症患者的常規治療的一部分還需要時間。但是，對於醫學科學家來説，通過飲食調整來治療癌症已經不再是鏡中月。這個領域正處於“一個新時代的開始”，研究的成果也會在將來持續地更新。