陳根：對抗黑色素瘤，兩種療法疊加或有效_風聞

文|陳根

CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy），即嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優化改良在臨牀腫瘤治療上取得了不菲成就。

目前已獲批的CAR-T產品和絕大多數CAR-T臨牀試驗，都是通過基因工程技術，在體外對患者T細胞進行改造，把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞，然後再經過擴增、純化，檢測CAR-T細胞的質量並灌輸回患者體內，從而在患者體內形成特異性的長效抗腫瘤機制。

雖然CAR-T療法已經取得顯著進展，但其對實體瘤的作用仍然比較有限，例如黑色素瘤患者就無法從CAR-T療法中受益。針對這一問題，近日，美國托馬斯·傑斐遜大學的的研究人員發現，CAR-T細胞想要在黑色素瘤中起作用，需要腫瘤有着更高的抗原水平。

抗原是來自感染源或腫瘤細胞的蛋白質，往往被健康的T細胞識別為外來危險入侵者。當病毒、細菌或其它的有害人體的細胞入侵時，T細胞就會竭盡全力構建免疫屏障，對抗抗原，以消滅入侵者。

在該研究中，研究人員設計了針對高分子量黑色素瘤相關抗原HMW-MAA的CAR，並評估了CD8+ CAR- t細胞釋放細胞溶解顆粒和殺死表達不同水平HMW-MAA的組織源性黑色素瘤細胞的能力。

結果顯示，**CAR-T細胞能有效地殺死高水平HMW-MAA的黑色素瘤細胞，但不能殺死低水平HMW-MAA的黑色素瘤細胞。**同樣的黑色素瘤細胞，其刺激肽- mhc配體水平顯著降低，也容易被編碼肽- mhc配體特異性的α，β-TCR基因的T細胞所裂解。

這些事實都表明，**與TCR相比，需要更高水平的靶向分子來參與更多的CARs，從而誘導高效的細胞溶解顆粒釋放並破壞黑色素瘤細胞。**而CAR-T細胞與TCR-T細胞最大的區別在於前者不受MHC限制，只要結合域與靶抗原結合即可激活T細胞功能。

為此，研究人員設計了一批TCR-T細胞，結果發現即使TCR-T細胞靶標的抗原水平很低，甚至遠遠低於CAR-T細胞能識別抗原的臨界點水平，仍然能夠起到殺滅黑色素瘤的作用。

未來，瞭解控制CAR與TCR介導反應激活閾值的分子機制的差異，或有助於提高CAR-T細胞消除靶向分子水平低的實體腫瘤所需的效率。