全球首個新冠口服藥獲批，對多個變異株有效_風聞

　　輕中度患者有福了

　　撰文 | 燕小六

　　當地時間11月4日，英國藥品和保健產品監管局（MHRA）批准全球首個抗新冠病毒口服藥Molnupiravir（以下譯為莫努匹韋）在該國上市。

　　根據MHRA公告，該藥將用於18歲以上住院或重症風險較高的輕至中度新冠患者。所謂“風險高”，是指其至少有一個易發展為重症的危險因素，如肥胖/超重、高齡（＞60歲），患糖尿病或心血管病等。

　　該藥需每天口服兩次，每次4粒，服用5天為1個療程。研究顯示，在新冠檢測陽性且出現症狀的5天內用藥，患者的住院或死亡風險將減半。

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　　對多種變異株皆有效

　　莫努匹韋由默克公司和Ridgeback生物技術公司聯合研發。

　　根據“醫學界”早先發布的《深度解讀｜首個新冠口服藥來了，對疫情有何影響？》（點擊標題了解更多），它對包括新冠病毒在內的多種RNA病毒具有活性，可致病毒產生錯誤突變，從而干擾病毒複製，達到抗病毒作用。

　　從MHRA公告看，莫努匹韋在該國獲批上市，主要依據是今年10月1日，默克公司發佈Ⅲ期臨牀研究MOVe-OUT中期分析結果。該研究原計劃招募1550名未接種疫苗的新冠患者。因前期數據喜人，研究提前終止招募。

　　該中期分析表現出2方面積極結果：

　　第一，用藥組住院和死亡風險減半。

　　775名受試者被隨機分組後29天，莫努匹韋組與對照組的住院或死亡率分別為7.3%（28/385）和14.1%（53/377）（p=0.0012）。共8名受試者死亡，全部在對照組。據此，研究人員認為，莫努匹韋能將輕中度患者進展為重症或死亡的幾率降低50%，且將死亡率拉低至0%。

　　第二，對變異株感染有效。

　　約40%受試者接受病毒測序。結果顯示，莫努匹韋在變異株Delta、Gamma和Mu中，顯示出一致的療效。

　　“基因毒性”問題未解答

　　“基於MOVe-OUT分析，莫努匹韋組和對照組的安全性相當，出現藥物不良事件的幾率沒有統計學差異。”耶魯大學醫學院傳染病學專家Albert Shaw發文稱，但在Ⅲ期中期分析發佈1個月就上市，無法解答藥物的長期安全性問題。

　　人為地增加病毒突變率，直到它不能再複製並最終消失的過程，稱為致死突變。像莫努匹韋這樣，通過向病毒RNA插入錯誤代碼，永久改變其遺傳信息的，被稱為致突變劑。今年5月，美國《傳染病雜誌》發佈北卡羅來納大學研究稱，致突變劑可能對人類基因產生致畸影響。這可能誘發癌症，也可能影響胎兒發育、增加出生缺陷發生率。

　　美國生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）前負責人Rick Bright表示，在接受類似莫努匹韋的動物藥物實驗中，其後代被發現出生時沒有牙齒，或部分頭骨缺失。2020年4月，由於擔心致突變性，還在任上的Rick Bright拒絕為莫努匹韋研發提供資金。

　　英國MHRA表示，上述“基因毒性”問題已被廣泛研究過，並未發現對人類構成風險。動物實驗未發現莫努匹韋具有基因誘變或毒性，因此得以進入Ⅲ期臨牀。

　　但耶魯大學醫學院傳染病專家Jaimie Meyer指出，MOVe-OUT研究沒有納入懷孕、哺乳期或備孕女性。受試男女都被要求採取避孕措施，用藥後1周內不能發生無保護性行為。“藥物從臨牀試驗走向市場，長期安全性問題將格外重要。”

　　中國自研藥受關注，或能用於重症治療

　　根據“華爾街見聞”見智研究所信息，除莫努匹韋外，中國開拓藥業的AR（雄激素受體）拮抗劑普克魯胺、羅氏的RNA聚合酶抑制劑AT-527以及輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332，都是抗新冠病毒口服藥。前期數據顯示，這3款藥物普遍對非住院的輕中症患者有明顯效果，能快速降低病毒載量，降低病情轉重的可能。

　　據稱，這3款藥物也有望在今年年內披露Ⅲ期中期數據。按慣例，這一數據發佈後，研發方可以申請“緊急使用授權”。一旦獲批，藥物可在相應地區合法上市。

　　其中，開拓藥業的AR拮抗劑普克魯胺，備受關注。資料顯示，普克魯胺通過抑制雄激素受體功能，從轉錄水平下調ACE2和TMPRSS2表達，進而阻斷新冠病毒進入宿主細胞。

　　開拓藥業創始人童友表示，普克魯胺或有望成為輕、中、重症新冠患者全疾病週期的治療藥物。在巴西進行的重症患者Ⅲ期臨牀試驗初步數據顯示，服用普克魯胺後，重症患者的死亡風險下降92%，患者住院時間中位數為5天；而對照組為14天。分析稱，它或能抑制免疫風暴和炎症風暴，這一點與其他在研藥物有所不同。

　　開拓藥業日前發佈公告稱，普克魯胺用於住院患者治療的Ⅲ期全球多中心臨牀試驗，已於10月1日在美國完成首例患者入組及給藥。該試驗並在中國、菲律賓及巴西等14個國家的醫療中心展開。

　　口服藥能終結疫情嗎？

　　莫努匹韋獲批，被視為“抗疫新曙光”。其口服給藥的方式將極大提高患者依從性和便利性。而居家隔離治療也能減輕醫院工作量，有助於避免醫療擠兑。

　　但有評論指出，這可能導致新一輪疫情大流行。

　　首先，藥物及時、有效分配，是一個問題。

　　莫努匹韋的適用人羣較侷限。除輕至中度症狀、至少有一個高危因素外，該藥越早用效果越佳。MHRA建議，應在檢測陽性後出現症狀5天內儘快服藥。

　　這個時間點格外重要。早前針對武漢新冠患者的臨牀研究表明，感染者從最初的輕症，發展到呼吸困難的平均時間為5天。

　　但在多數國家，病毒檢測並非“強制行為”，由民眾結合自身情況、居家自檢。這可能導致患者錯過最佳用藥時間。

　　其次，輕中症患者居家治療時，其流動性可能提高，或導致病毒更多傳播。

　　醫生對於符合條件的患者開具該藥，患者無須住院隔離即可離開。7月，印度公佈莫努匹韋研究數據，稱療程5天、觀察時長28天，78.3%的輕症患者核酸轉陰。那意味着，在一段時間內，陽性患者可能在自由活動時，將病毒傳播出去。而新被感染的患者同樣也會去開藥、自由活動，以及傳播病毒。

　　美國有線電視新聞網（CNN）報道，抗病毒口服藥可能是“遊戲規則改變者”。但在藥物供應初期，這僅僅是少數國家的“遊戲”。

　　默克公司表示，今年年底前將生產1000萬個療程的莫努匹韋。

　　截至目前，美國政府已訂購12億美元、約合170萬個療程的藥物。同時，包括新西蘭、澳大利亞和韓國等亞太地區至少8個國家或地區，已簽署協議或正在談判採購。其中，澳大利亞確認購買30萬個療程。

　　截至10月，英國已購買48萬個療程的相關藥物。英國政府和英國國家醫療服務體系（NHS）將確認如何在療程內配置使用。獨立藥物分析師Penny Ward告訴《英國醫學雜誌》，按照英國目前日均新增4萬餘例感染的速度，很快就用完了。

　　“我們最擔心的是，就像新冠疫苗分配那樣，富裕國家獲得遠遠超過其人口數的份額。而低收入和中等收入國家再一次處於劣勢。”CNN稱。

　　10月27日，默克公司及其合作伙伴Ridgeback聲明，已經與聯合國達成一項治療許可協議，將在全球105箇中低收入國家放棄專利，允許其生產仿製藥。

　　默克公司還表示，計劃對發展中國家採用分層定價策略。根據路透社透露的一份文件草案，世界衞生組織（WHO）正致力讓低收入國家以每療程10美元的價格，獲得治療。

　　資料來源：

　　1.Merck and Ridgeback’s Molnupiravir, an Oral COVID-19 Antiviral Medicine, Receives First Authorization in the World. Merck

　　2.Covid-19: UK becomes first country to authorise antiviral molnupiravir. BMJ. 2021; 375. doi.org/10.1136/bmj.n2697

　　3.Countries in Asia are placing orders for a new drug to treat coronavirus. Poorer nations could miss out again. CNN

　　4.Molnupiravir: The Game-Changing Antiviral Pill for COVID-19?. John Hopkins Bloomberg School of Public Health

　　5.9 Things You Need To Know About the New COVID-19 Pill. Yale Medicine

　　6.新冠口服藥即將問世？四季度關注這4家公司3期臨牀揭盲 | 見智研究所. 華爾街見聞

　　7.Molnupiravir: long-term safety questions linger as approvals approach. pharmaceutical technology

　　8.β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells. The Journal of Infectious Diseases. Volume 224, Issue 3, 1 August 2021, Pages 415–419. doi.org/10.1093/infdis/jiab247