拯救千萬人，卻不受同行待見：只有推動新技術，才算好的科學？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-11-05 11:45
脊灰疫苗是減毒（口服）的好，還是滅活（注射）的好？
這不是一個簡單的問題。圍繞着它們的科學意義、臨牀操作、歷史作用，各方都有不同的看法，兩位研發者也曾發生過激烈的較量。這其中，折射出我們對科學、對世界、對人性的深層思考。
2016年，中國修改常規免疫程序，在新生兒服用“糖丸”之前，先注射一針滅活疫苗。2020年，脊灰免疫規劃再次改為“兩劑滅活+兩劑減毒”。這樣做，是為了進一步增強疫苗的保護效果，減少減毒活疫苗發生回覆突變導致癱瘓的可能性。最終，兩種疫苗將攜手敲響脊灰病毒的喪鐘。
連載回顧：
喪鐘何時鳴響（1）：美國人最恐懼的病毒，疫苗研發失敗了
喪鐘何時鳴響（2）：不願參與兒童臨牀試驗，她在事業巔峯放棄了科研
喪鐘何時鳴響（3）：問題疫苗致22萬人感染病毒，研製者“去死的心都有”
撰文 | 何笑松（加州大學戴維斯醫學院退休教授）
01 另一種思路
1950年前後，在美國從事脊灰疫苗研製的，除了出生於猶太移民家庭的薩爾克，還有其他兩個來自歐洲的猶太移民。一個是科普勞斯基（Hilary Koprowski），當時在紐約的一家制藥公司研究脊灰病毒；另一個就是對薩爾克和他的滅活脊灰疫苗批評最為激烈的沙賓（Albert Sabin）。
在同時代的病毒學家中，能入沙賓法眼的只有兩位諾獎得主——發明黃熱病減毒活疫苗的蒂勒和實現脊灰病毒體外培養的安德斯。前文曾經提到，沙賓本人對闡明脊灰病毒通過口腔進入人體消化道，在小腸內壁細胞中複製的過程有過重要貢獻[1]。科普勞斯基和沙賓認定，只有經由與天然病毒感染的相同途徑，口服接種不會致病的減毒活疫苗，才能有效地阻斷脊灰病毒的複製與傳播，預防疾病。他們堅信，採取和黃熱病減毒活疫苗相同的策略，能研製出比滅活脊灰疫苗優越得多的口服脊灰減毒活疫苗，保護效果更好，而且安全性不受不同廠家生產技術差異的影響。
首先有突破的是科普勞斯基。他將脊灰病毒接種到體外培養的棉鼠（美洲的一種鼠類）腦細胞中，進行連續傳代培養。脊灰病毒是一種RNA病毒，複製的精確度較低，在複製過程中會自發產生各種突變。鼠腦細胞不同於脊灰病毒的天然宿主——人類細胞。有些突變使得病毒在鼠腦細胞中的適應性增強，繁殖加快，而對細胞的毒性則減弱了。通過連續傳代培養，這樣的突變型病毒就逐漸取代了原來的野生型病毒。
1948年初的一天，科普勞斯基收集了一燒杯黏乎乎的鼠腦培養液，其中含有弱化的脊灰活病毒。他端起燒杯一飲而盡，之後平安無事。兩年以後的1950年，他給一家智障兒童收養院的20個孩子服用了同樣的培養液，其中17人體內產生了針對脊灰病毒的抗體，證明弱化減毒脊灰病毒的確有可能作為口服疫苗防止脊灰癱瘓。
科普勞斯基的進展令他的朋友沙賓深受激勵。二人在脊灰研究中有許多交流與合作，但又是疫苗研製的激烈競爭對手。1949年，安德斯師生三人用非神經細胞——包括猴腎細胞——成功培養了脊灰病毒。1951年，薩爾克證實了脊灰病毒只有三種類型。在此基礎上，沙賓把能讓猴子癱瘓的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型脊灰病毒分別接種到猴腎細胞中連續傳代培養，得到突變病毒。
沙賓把突變病毒注射到獼猴大腦的腦幹部位，不再引起癱瘓；如果給猴子餵食這些病毒，病毒能感染猴子的消化道，誘發抗體反應，但也不造成癱瘓。這些結果表明，在猴腎細胞中傳代培養得到的突變病毒，對神經細胞的毒性已經降低。為了進一步測定突變病毒對神經細胞的毒性，沙賓將病毒直接注射到猴子脊髓中，結果發現猴子還是癱瘓了。比起腦幹注射，通過脊髓注射來探測病毒對神經細胞的毒性，靈敏度高得多。
然而獼猴畢竟不等於人類。以猴子作為試驗模型得到的各種安全數據，是否能夠真實反映疫苗在人體內的安全性？
為了尋求更合適的動物模型，沙賓選用了黑猩猩。黑猩猩是靈長類動物中與人類最接近的一種，其基因組與人類基因組的差別只有1.2%，而獼猴與人類或黑猩猩基因組的差別則達到7%。沙賓發現，將高於獼猴致癱劑量100萬倍的突變病毒注射到黑猩猩脊髓中，不會造成癱瘓，説明脊灰病毒對獼猴神經細胞的毒性比對黑猩猩神經細胞的毒性強得多。另一方面，採用口服途徑接種減毒活疫苗時，在獼猴腸道中不能造成感染的低劑量在黑猩猩中能造成感染，又説明脊灰病毒對黑猩猩腸道細胞的感染能力比對獼猴腸道細胞的感染能力強（後來進行的口服脊灰活疫苗人體試驗進一步證明，脊灰病毒對人類腸道細胞的感染能力，比對黑猩猩腸道細胞的感染能力更強）。
綜合這些結果，沙賓對人類及猿猴不同類型細胞對脊灰病毒的易感程度，作出如下的大膽推斷[2]：
從1952年開始，沙賓用了兩年時間，9000只猴子，150只黑猩猩，篩選出對猴子神經細胞毒性最弱的三種類型的變異脊灰病毒株，作為待選的口服活疫苗。1954年，沙賓在美國俄亥俄州一所聯邦重罪監獄的囚犯中招募了133名自願者，進行人體初步試驗。這又是一項以弱勢羣體作為受試對象的人體醫學實驗。試驗對象是血液中不含脊灰病毒抗體、表明從未被脊灰病毒感染過、對脊灰病毒沒有抵抗力的青年。試驗取得了一系列重要數據，未發生安全事故。
下一步就是要用未被任何一型脊灰病毒感染過的兒童來進行試驗。沙賓覺得，要想説服其他父母同意讓孩子參加試驗，唯一的辦法是從自己的孩子開始。他的兩個女兒，一個5歲，一個7歲，以及他的妻子，恰好都是各型脊灰病毒抗體全部陰性，於是就成為沙賓的第一批受試者。除此之外，自願參加的還有女兒的三個玩伴，年齡分別為5歲、9歲、11歲，和他們符合條件的父母。
試驗在1957年初進行，得到的結果令沙賓喜憂參半：一方面，疫苗沒有造成任何臨牀症狀，而且各型脊灰減毒病毒都只需要口服接種一次，就能迅速誘發抗體反應；但同時也發現，口服接種疫苗後，從採集的糞便樣品中回收的脊灰病毒，有些對獼猴神經細胞的毒性增強了，儘管還沒有達到經脊髓注射使黑猩猩癱瘓的程度。這表明，在猴腎細胞中弱化減毒的疫苗病毒經過人體腸道細胞中的複製後，有一些又發生突變，部分恢復了原有的對神經細胞的毒性。
對於減毒疫苗病毒發生回覆突變可能造成的嚴重後果，沙賓心知肚明，但他不知道回覆突變的頻率有多高，所恢復的神經細胞毒性對疫苗接種對象會有多少危險，以及對本身未接種疫苗、但通過接觸接種對象排出的病毒而被感染的個人又能造成多大的損害。顯然，要回答這些問題，唯一的辦法是開展進一步的臨牀試驗。為了謹慎起見，這樣的試驗應當從小規模開始，在密切觀察下，逐步擴大。
此時薩爾克的滅活脊灰疫苗在美國已經投入臨牀使用兩年，良好的效果日益明顯。這種情況下，在美國顯然不會有人對沙賓的前景未卜的減毒活疫苗感興趣。沙賓的課題經費來自全美脊灰基金會，基金會的首席科學顧問裏弗斯（Tom Rivers）曾經是沙賓的導師，他勸沙賓，乾脆把已經制造的大批口服疫苗全部倒進下水道拉倒。
沙賓可不願就此放棄。在美國找不到合作者進行臨牀試驗，他就走出國門，和外國研究人員合作，尤其是與病毒學家祖馬科夫（Mikhail Chumakov）等一批前蘇聯研究人員建立合作關係。祖馬科夫組織生產了大批沙賓的口服疫苗病毒，從1956年到1960年，在前蘇聯及幾個東歐國家進行了一系列規模逐漸擴大的接種試驗。由於當地的脊灰疫情嚴重，試驗不包括對照組。
1959年，耶魯大學醫學院的霍斯特曼教授（此時已是國際知名的脊灰病毒和流行病學專家）以WHO顧問的身份，到前蘇聯實地考察口服脊灰疫苗接種試驗的情況。她發現，“試驗顯然是謹慎仔細地進行的，並通過臨牀觀察以及實驗室化驗兩方面加以嚴密監控……截至1960年中，在蘇聯、捷克斯洛伐克和東德總共有約一億人接種了沙賓疫苗，使得癱瘓病例大幅下降。尤其重要的是，試驗結果表明，疫苗不僅對被接種者是安全的，對本身未接種疫苗、但通過與被接種者的接觸而感染疫苗病毒的大批人羣也是安全的。”[3]
在前蘇聯得到的試驗結果，終於使得沙賓的口服疫苗獲得了在美國本土進行臨牀試驗的機會，並再一次證實了疫苗是安全有效的。
沙賓在前蘇聯和東歐進行口服疫苗試驗時，科普勞斯基也在波蘭和非洲的剛果試驗他研製成功的口服脊灰疫苗，同樣取得良好的結果。但在兩人的這場疫苗競賽中，沙賓最終勝出，因為他的疫苗被認定為安全性更勝一籌。科普勞斯基不同意此説，認為他的疫苗之所以落選，是由於和疫苗本身無關的其它原因。到了1960年代初，沙賓的單價及三價口服脊灰疫苗在美國相繼獲批正式上市，科普勞斯基的口服疫苗則無疾而終，在美國幾乎被人遺忘。
02 滅活苗好，還是減毒苗好？
脊灰病毒與其它一些病毒（例如感染呼吸道的流感病毒）有一個很不相同的特點，就是病毒進入人體後進行復制的主要部位並不是引起疾病的主要部位：複製繁殖主要在消化系統，引起疾病則是在神經系統。與滅活脊灰疫苗（IPV，滅活苗）相比，口服脊灰減毒疫苗（OPV，減毒苗）最大的優越之處在於，它通過口服接種進入消化道，減毒活病毒到達小腸後能感染小腸內壁黏膜表面的細胞，激發人體產生針對脊灰病毒的抗體。這些抗體有兩類，一類稱為IgG，隨血液循環在全身流通，能夠與進入血流的致病病毒結合，阻止病毒感染神經細胞，預防癱瘓發生；另一類稱為sIgA，能分泌到小腸黏膜表面，與通過口腔進入消化道的致病病毒結合，阻止病毒感染小腸黏膜細胞。病毒不能在細胞中複製擴增，也就不可能大量排出體外或進入血流。這樣的免疫反應叫做黏膜免疫反應，它對防控通過黏膜感染人體的病原體特別有效。
而滅活苗是通過肌肉注射接種。採用這種方式接種的疫苗所引起的免疫反應稱為體液免疫反應，產生的抗體主要是進入血液的IgG，可以阻止致病脊灰病毒感染神經細胞，預防癱瘓，但對於抑制病毒在小腸中的複製擴增，則作用甚微。換句話説，接種滅活苗的主要作用是降低個體被脊灰病毒感染後發病造成癱瘓的風險，而對於阻斷脊灰病毒在人羣中的傳播，效果不佳。
口服減毒苗還有一個特點是滅活苗所不具備的：口服接種後，在腸道複製繁殖的減毒活病毒排出體外，可以通過密切接觸，感染周圍未接種過疫苗的個人，在後者體內也引起針對脊灰病毒的黏膜免疫反應。這種現象稱為接觸免疫，它相當於在人羣中擴大了接種的範圍。但另一方面，萬一排出的病毒中帶有恢復神經毒性的回覆突變，就可能使致病病毒擴散，造成嚴重後果。
除此之外，比起需要依靠醫護人員注射接種的滅活苗，滴在糖塊上的口服減毒活疫苗更容易被幼兒和家長接受。
最後一點也很重要：減毒苗的生產不需要經過複雜的滅活處理，成本比滅活苗低廉得多。
而沙賓的口服脊灰疫苗存在一個嚴重缺陷，就是疫苗病毒在腸道細胞中複製時，可能發生回覆突變，從而造成安全隱患。這一點多少有些諷刺意味——薩爾克的滅活苗最為沙賓和其他反對者詬病之處，就是以卡特疫苗事件為代表的安全記錄。可是嚴格按照薩爾克的滅活方法處理的滅活苗是不含活病毒的，這一點已被臨牀實踐證明。
有了兩種可供選擇的脊灰疫苗之後，二者究竟孰優孰劣，應該優先選用哪一種，成為此後幾十年內爭議不斷的問題。以全美衞生總監為代表的政府公共衞生部門主張放棄滅活苗，改用口服苗；而全美脊灰基金會則堅持力挺滅活苗。最後，保護效果更好、價格便宜得多的口服減毒苗佔了上風。從1962年開始，口服苗在美國全面取代了滅活苗。
1964年10月，投放美國市場的口服脊灰疫苗達到一億劑後，一份報告證實了沙賓以及其他研究者的發現：弱化減毒的脊灰病毒在接種對象的腸道中發生突變、恢復毒性，通過腸道排出後，注射到猴子體內能造成癱瘓。不僅如此，在接種口服苗的兒童中，觀察到57個癱瘓病例，其中36例由Ⅲ型脊灰病毒造成[4]。要説這36例癱瘓碰巧都是由自然流行的野生Ⅲ型脊灰病毒造成，其概率是微乎其微的。唯一合理的解釋只能是：癱瘓由疫苗引起。
沙賓本人不接受這個結論。他堅持認為，癱瘓發生在接種疫苗之後，並不證明疫苗造成癱瘓：“在有些人看來，疫苗接種對象、其家庭成員和社區接觸者中發現的極少數‘疫苗相關’癱瘓病例，就是‘疫苗造成’的癱瘓病例，我認為這種説法是不嚴格的。”“從某些罕見的癱瘓病人身上分離得到類似疫苗的病毒，不能證明癱瘓就是由這種病毒引起的，就像不能證明病人同時表現的其它任何一種臨牀症狀是由病毒引起一樣。”[2]
可是，分子病毒學的最新進展卻不支持沙賓的論斷。1970年代發明的核酸測序技術很快被用於測定病毒基因組的核苷酸序列。1984年，英國萊斯特大學的研究人員從一例口服苗相關的脊灰死亡患者脊髓中分離得到一株脊灰病毒，測出了它的基因組序列。將它與患者口服的減毒疫苗病毒、以及弱化減毒之前的原始脊灰病毒相比較，清楚無誤地顯示了三者之間的親緣關係，而且證實了僅僅一個核苷酸的回覆突變，就能使減毒疫苗病毒恢復對神經細胞的毒性[5]。
儘管美國政府已經認識到口服苗有引起癱瘓的風險，但畢竟致癱幾率極低，在野生脊灰病毒依然流行的情況下，接種保護效果更優的口服苗，獲益遠遠超過風險，因此口服苗仍在美國繼續使用。到了1979年，由本地野生脊灰病毒感染造成的癱瘓已在美國絕跡，只剩下由口服苗回覆突變引起的癱瘓。為了防止外來野生病毒傳入美國造成的疾病，美國兒童仍然繼續接種脊灰疫苗。從1961年到1989年，因接種口服苗或與口服苗接種者接觸而造成的癱瘓病例，每年平均有9人，發生的頻率約為290萬分之一。
薩爾克始終堅信他的滅活苗優於口服減毒苗。1970年代末，他寫信再次敦促美國政府恢復使用滅活脊灰疫苗，理由是，既然疫苗造成的癱瘓完全可以避免，那麼這樣的病例即使只有一個也是不可接受的。此後，又過了十八年， 口服苗造成的癱瘓兒童總數又增加了200人，美國政府終於在1998年決定停止使用減毒苗，恢復使用滅活苗。此時，薩爾克已去世三年。
03 生前身後名
在世人眼裏，薩爾克是個了不起的科學家。1958年的一項調查中，薩爾克被民眾評選為最著名的兩位在世美國科學家之一，另一人是研製原子彈的奧本海默（Robert Oppenheimer）。薩爾克的生日——10月24日——後來被定為每年的世界脊灰日。但在學術界，薩爾克的許多同行對他的評價卻不高，認為他的工作缺少原創性。除此之外，薩爾克往往給同行留下好出風頭的印象。而且他的情商有所欠缺，對合作者和助手的貢獻及幫助，似乎從來不知如何充分表達感激之情，這也難免使他的人緣受到影響。由於這些原因，薩爾克始終未被選入美國國家科學院，而與他同時代的許多脊灰病毒研究人員，包括安德斯、韋勒、羅賓斯、裏弗斯、霍斯特曼、沙賓、以及科普勞斯基，都是科學院院士。
科普勞斯基後來在費城的維斯塔研究所繼續從事研究，並且擔任所長多年。這是一家歷史悠久的私立生物醫學研究機構。在脊灰疫苗之後，他又取得一系列廣受讚譽的成果，包括對巴斯德發明的狂犬疫苗所作的重大改進。由他首創的以細胞培養狂犬病毒製成的疫苗，至今仍在臨牀使用。但他在脊灰疫苗領域的工作，長期以來卻一直被沙賓和薩爾克的光芒所掩蓋。科普勞斯基曾經對此耿耿於心，認為自己的貢獻未得到應有的承認，一遇機會就要發聲為自己鳴不平。到了晚年，他的心境發生變化，終於釋懷：“薩爾克和沙賓都理所當然地成為公眾人物。他們周遊世界各國，會見國王和總統，而我卻可以繼續工作。我相信對我來説，這樣更好。”[6]
1995年，薩爾克去世。《自然》雜誌發表了1975年諾貝爾生理學或醫學獎得主達爾貝克（Renato Dulbecco）撰寫的訃告，為薩爾克蓋棺論定：“由於他的脊灰疫苗工作，薩爾克拿遍了來自世界各國政府及民間組織的各種重大獎項，但在學術界卻沒有得到任何褒獎……原因是他沒有做出創新的科學發現。” 但是達爾貝克同時指出，“薩爾克的工作具備了高水平科研的許多特徵，包括獨立性和從事冷門課題時的原創性，充分證明了他出色地完成不被人看好的課題的能力。他的奉獻是徹底而無私的。誠然，薩爾克沒有為任何一項技術的進步做過貢獻，但科學難道只是技術？”[7]這不失為中肯客觀的評價。
對薩爾克的工作批評最直接、尖鋭的，就是沙賓。才華出眾的沙賓研究生涯極為多產。他恃才傲物，而且學生時代經過大學辯論隊的磨練，口齒十分犀利。直到1990年，已是耄耋之年的沙賓在去世前三年還對只小他幾歲的薩爾克射出最後一箭，嘲諷薩爾克的工作“純粹是廚房裏的化學”、“沒有任何新發現”。
1970年，美國總統尼克松授予沙賓國家科學獎章，表彰他“為了解病毒和病毒疾病做出一系列基礎性的貢獻，並且最終促成根除了嚴重威脅人類健康的脊髓灰質炎的……疫苗誕生。”沙賓對尼克松的用詞十分在意，曾經特地對人強調，尼克松説他做出的疫苗，是根除脊灰的 “那種疫苗（the vaccine）”，即“唯一的疫苗”，而不是“一種疫苗（a vaccine）”， 或“疫苗之一”。
For numerous fundamental contributions to the understanding of viruses and viral diseases, culminating in the development of the vaccine which has eliminated poliomyelitis as a major threat to human health.
尼克松用的一個冠詞當然不能證明根除脊灰完全歸功於沙賓的疫苗。回顧脊灰疫苗在美國的研發及使用歷史，自始至終爭議不斷，有些爭議出於科學上的不同觀點，也有些出於個人恩怨。有兩個問題至今令人困惑[8]：
脊灰減毒活疫苗曾經在前蘇聯進行過大規模接種試驗，為什麼當時沒有發現減毒苗相關的脊灰病例？如果當時就發現了由接種減毒苗造成的脊灰癱瘓，美國還能批准減毒苗上市嗎？
由於口服減毒苗獲得了普遍應用，全球範圍內根除野生脊灰病毒所造成的嚴重疾病已經取得極大進展。如果僅僅使用滅活苗，能否在避免疫苗致癱的情況下，通過脊灰病毒的無症狀自然傳播導致的羣體免疫，達到同樣效果？
這些問題可能永遠也不會有答案。但有一點毫無疑問，滅活疫苗和減毒活疫苗，都對消除人類的脊灰災難功不可沒。
04 中國“方舟”：“一生只做了一件事”
在中國，為根除脊灰做出重要貢獻的，首推已故著名病毒學家、協和醫科大學前校長顧方舟教授[9]。
上世紀五十年代，中國的脊灰疫情也很嚴重。僅1955年在江蘇南通暴發的一場脊灰流行，就造成1680人癱瘓，大多為兒童，其中466人死亡，病死率高達28%。就在這一年，顧方舟在前蘇聯留學畢業，獲得病毒學副博士學位，回國後受命到中國醫學科學院病毒研究所任脊灰研究室主任。
顧方舟帶領團隊成員在雲南山區建立了動物實驗基地。那裏出產猴子，方便研究，但條件異常艱苦。1957年，顧方舟首次在中國用猴腎細胞培養分離得到脊灰病毒，並且分型成功，為研製國產脊灰疫苗奠定了基礎。此時，國際上已有兩種脊灰疫苗方案可供選擇：已經投入大規模臨牀應用的滅活疫苗，以及尚在臨牀試驗階段的口服減毒活疫苗。根據中國國情以及前蘇聯的經驗，顧方舟力主優先開發口服苗。1959年年底，顧方舟的建議被採納，中國脊灰減毒活疫苗的研究工作正式展開。1960年，顧方舟帶領團隊研製出脊灰減毒活疫苗。經過動物試驗和人體試驗，證實疫苗安全有效。
顧方舟首先研製成功的是液體活疫苗，與沙賓的口服苗一樣，接種時直接滴進嬰兒口中，或者混入食品飲料讓兒童吃下。這樣的接種方式容易造成疫苗的浪費，影響免疫效果。另外，為了保全疫苗活力，液態活疫苗需要冷藏，運輸、儲存不易，在條件落後的廣大農村及邊遠地區難以推廣。因此顧方舟又進一步研製成功糖丸疫苗，延長了疫苗在常温下的保存期限，大大方便了疫苗的應用。1965年開始，全中國城鄉逐步推廣脊灰疫苗, 從此脊灰發病率逐年下降。自1994年9月在湖北襄陽縣發生最後一例後，未再發現由本土野生病毒引起的脊髓灰質炎病例。
2000年， 74歲的顧方舟代表國家在“中國消滅脊髓灰質炎證實報告”上簽字，正式宣告中國已經根絕了本土野生脊灰病毒的流行，成為無脊灰國家。為消滅中國脊灰奮鬥畢生的顧方舟曾經表示，“我一生只做了這一件事。”但僅此一件事就功德無量，足以讓他名垂青史。
05 消滅脊灰的最後一戰
在美國和其它工業化國家率先通過接種疫苗控制了野生脊灰以後，1988年，脊灰仍在全世界的125個國家流行，每年的發病人數高達35萬。WHO制定了“到2000年在全球根絕脊灰”的規劃，並且根據這個規劃在多個國家發起了一系列大規模的脊灰疫苗接種運動，所採用的依然是高效、廉價、使用方便的口服苗。到了2000年，野生脊灰的發病人數減少到719例。雖然還沒有實現徹底根絕，但距離既定目標僅有一步之遙了。
進入21世紀以後，野生脊灰病例數進一步下降。2015年，在連續三年未發現Ⅱ型野生脊灰後，WHO正式宣告已在全球消滅了Ⅱ型野生脊灰病毒，並且建議停用包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型病毒的三價脊灰疫苗，改用只包括Ⅰ、Ⅲ兩型病毒的雙價疫苗。根據美國的經驗，在野生脊灰根絕以後可以考慮將減毒苗改換為滅活苗，以避免疫苗衍生病毒——即減毒苗的回覆突變病毒——排出接種對象體外，感染周圍未接種疫苗的易感個體，造成脊灰流行。但是，滅活苗不能有效地激發腸道黏膜免疫反應，單純使用滅活苗的阻斷傳播效果有限，這是否會影響最終消滅脊灰的進程？
2014年，一組印度研究人員在《科學》報告了一項重要成果，為脊灰疫苗接種策略提供了新的思路[10]。他們發現，如果給先前已經接種過減毒苗的兒童再接種一次滅活苗，比起重複接種減毒苗，激發的腸道黏膜免疫反應更強，能更有效地阻止進入消化道的脊灰病毒在腸道複製後排出體外。換句話説，交替採用減毒苗和滅活苗兩種疫苗，比起單純使用任一種的效果更好。
根據這一發現，WHO修改了所推薦的脊灰疫苗接種策略：對於疫苗接種率高，野生脊灰病毒輸入及傳播的風險低的國家，可以完全使用滅活苗；所有其它使用減毒苗的國家，都應在四到五次的連續增強接種計劃中包括一至兩次滅活苗[11]。
2012年以後，Ⅲ型野生脊灰在全世界未再出現。到了2018年，全世界只剩下兩個國家——與中國接壤的阿富汗和巴基斯坦——報告了33個Ⅰ型野生脊灰的新病例。這兩個國家多年來飽受政治動亂和武裝衝突的摧殘，脊灰疫苗的接種進展緩慢。巴基斯坦的北方部落地區甚至曾有謠言流傳，宣稱有人在脊灰疫苗中加入了可影響男孩生殖能力的雌激素，陰謀“阻止穆斯林的人口增長”。許多部落居民因此拒絕讓孩子接種脊灰疫苗，甚至有人殘忍地槍殺為兒童接種疫苗的醫生。反疫苗的陰謀論和暴力事件極大地干擾了脊灰疫苗接種運動。
除了阿富汗和巴基斯坦這兩塊消滅野生脊灰攻堅戰的硬骨頭外，從2016年開始，隨着Ⅱ型脊灰疫苗的停止使用，脊灰流行國家人羣對該型病毒的免疫力下降，在多個國家發現了由疫苗衍生的回覆突變病毒造成的脊灰癱瘓病例。這些病例大多發生在疫苗接種覆蓋率不高的地區，少數接種對象在服用疫苗後排出了具有神經毒性的回覆突變病毒，使周圍沒有免疫力的易感個體接觸感染，在社區中造成脊灰流行。由此可見，控制疫苗衍生病毒流行的關鍵，仍然在於推廣疫苗接種。
2019年，WHO制定了新的規劃，計劃用四年時間，到2023年，實現在全世界撲滅脊灰的最終目標[12]。規劃中採用的策略是，在仍有野生脊灰流行的兩個國家，要通過與當地政府、各派政治力量、宗教組織、民間團體的積極溝通合作，加強疫苗接種運動的力度和效果，力爭擴大疫苗覆蓋面；已經消除野生脊灰的國家應繼續堅持疫苗接種，嚴防外來野生病毒的輸入傳播；針對疫苗衍生病毒的流行，則應加強檢測監控，一旦發現，立即根據病毒類型選用合適的疫苗追加補充接種。
2020年，野生脊灰病例已在整個非洲大陸根絕。可是當年2月，非洲中部的乍得共和國卻出現了脊灰疫苗衍生病毒的流行。由於席捲全球的新冠病毒疫情的影響，非洲地區的脊灰疫苗接種被迫中斷，致使疫苗衍生病毒擴散，造成80名兒童癱瘓。病毒還傳播到相鄰的蘇丹和中非兩國，並有進一步擴散之勢。在WHO的組織協調下，非洲國家的脊灰疫苗接種運動在2020年7月恢復進行，到去年年底，共有16個國家的4千萬名兒童接種了脊灰疫苗[13]。
由此可見，減毒苗的回覆突變有可能成為根絕脊灰病毒的最後障礙。美、英兩國的脊灰病毒研究人員分析了大量的減毒苗回覆突變病毒株，在此基礎上，對沙賓的減毒苗病毒基因組進行優化設計，一共引入五處人工突變，在保留原有疫苗病毒生物學性質及免疫原性的基礎上，提高病毒RNA複製的精確度和疫苗病毒基因組的遺傳穩定性，得到一株新的弱化減毒Ⅱ型脊灰疫苗病毒nOPV2。比起沙賓的Ⅱ型減毒疫苗OPV2，接種nOPV2後發生回覆突變的頻率大幅度降低。這是減毒活疫苗在問世五十年後得到的第一次有針對性的改進。這不僅對於脊灰疫苗，對其它RNA病毒疫苗的開發和改進也有重大意義。
nOPV2疫苗的臨牀試驗已取得了可喜的結果[14]。鑑於脊灰疫苗衍生病毒在多國暴發流行的嚴峻形勢，2020年11月，WHO批准將nOPV2疫苗投入緊急臨牀應用，成為有史以來第一種獲得緊急使用授權的疫苗產品，比預防SARS-CoV-2 新冠病毒的mRNA疫苗還早一個月。
半個多世紀堅持不懈的努力，終於迎來了隧道盡頭的亮光。即使在根絕脊灰的最後衝刺途中還可能遭遇暫時的挫折，人類歷史終將開啓一個沒有脊灰的新篇章。到了那一天，我們將掬一瓣心香，告慰所有曾為研製脊灰疫苗無私奉獻的先賢，不論他們當初是成功或者失敗：憑藉科學的精神和力量，繼天花之後，人類終於為又一種危害深重的惡疾敲響了喪鐘。
（全文完）
參考文獻
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本系列所用主要參考資料
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