陳根：從不可治到可預防，HPV疫苗會消滅宮頸癌嗎？_風聞

文/陳根

宮頸癌是世界範圍內常見的女性惡性腫瘤之一，特別是在中低收入國家，女性感染宮頸癌並致死的概率遠超發達國家。據世界衞生組織統計，2018年全球宮頸癌新發病例近57萬，死亡人數超過31萬，其中85%病例都發生在中低收入國家。而99.7%的宮頸癌，都是由HPV感染引起。

因此，通過疫苗預防HPV的感染成為目前降低宮頸癌發病率較為經濟有效的關鍵策略。自2016年7月18日HPV疫苗宣佈進入中國醫療市場以來，社會各界對於HPV相關信息的談論呈現出信息量井噴的趨勢。

隨着近年來篩查技術、預防疫苗和治療手段的推陳出新，宮頸癌有望成為人類歷史上首個被消滅的癌症。從僅次於乳腺癌的女性健康第二大殺手，到有望成為人類歷史上第一個被消滅的癌症，這一路艱辛也艱險。並且，在到達最後的終點前，人們可以做的事情還有很多。

宮頸癌從過去到現在

人類對宮頸癌的探索由來已久。公元前400年，古希臘“醫學之父”希波克拉底根據患者陰道異常流血的症狀，認為宮頸癌是血液失調導致的難治之症。同一時代，古印度醫書中首次提到了切除子宮的宮頸癌外科療法。但是**，這些早期探索並沒有給患者帶來有效的幫助，反而增加了治療的痛苦。**

與此同時，由於缺乏對宮頸癌的科學認識，人們甚至將宮頸癌歸咎於上天對濫交者的懲罰，這使得宮頸癌一度成為女性患者的難言之隱。社會的**“污名化”阻礙着人們****對HPV病毒相關信息的有效傳播，同時也影響着公眾對HPV正確認知的形成。**甚至直至今天，對宮頸癌誤解和偏見仍然存在。

現代醫學的發展，對人們認識宮頸癌起到了重要作用。19世紀40年代，通過對癌症死亡病例的統計分析科學家們發現：**宮頸癌並不只存在於濫交者中，在已婚婦女和寡婦羣體中也很常見，但在未婚婦女和修女人羣中卻很少見。**由此科學家推測，宮頸癌的發生與性（而不僅僅是濫交）有密切關係。

真正實現對宮頸癌的檢測，為宮頸癌建立科學的疾病認識，還要追溯到20世紀末的喬治·帕帕尼古拉烏開發的巴氏塗片檢測法。喬治在研究性染色體對後代性別影響的課題中，開發了塗片檢測的方法用來觀察豚鼠排卵週期。這個方法讓他得以在顯微鏡下觀察到豐富多樣的細胞類型。

隨後，喬治將這一檢測方法應用到人體。巧合的是，在喬治的檢測樣本中正好有一位宮頸癌患者。於是，在顯微鏡下，喬治清楚地分辨出了正常細胞與癌細胞。喬治的發現給宮頸癌檢測提供了一種更便捷的操作模式，通過分析從陰道和宮頸掉落的細胞形態，人們就可以對早期宮頸癌患者進行篩查。

為了紀念喬治的發現，人們用他姓氏的前三個字母來命名這項技術，這也是巴氏塗片（PapSmear）名字的由來。之後，宮頸癌篩查技術不斷革新，1996年經FDA獲批上市的TCT篩查（宮頸液基薄層細胞學檢查）已經能檢查出90%的宮頸癌和幾乎所有的癌前病變。

然而，雖然科學家們獲得了更多的對宮頸癌疾病本身的瞭解，並且能夠通過科學手段確診宮頸癌，但是大部分患者真正被確診時宮頸癌已是中晚期，放療、化療和手術只能帶來杯水車薪的作用。

宮頸癌的死亡率依然居高不下**。**找出導致宮頸癌發病的罪魁禍首，為宮頸癌預防和治療提供靶向的治療方案成為科學家的努力方向。然而，要確認宮頸癌的病因，卻不是件容易的事。

起初，單純皰疹病毒（HSV）是科學家們的首要懷疑對象。在1968年發表在《科學》上的一項研究顯示，在宮頸癌患者中發現HSV抗體的概率顯著高於未患病羣體。同一時期的另一項研究顯示，在因感染HSV而患生殖器皰疹的婦女中，發生宮頸癌的概率顯著高於未患病婦女。

根據這些證據，科學家們提出了宮頸癌遵循“感染HSV→生殖器皰疹→宮頸癌”的發展路徑的懷疑。但當德國病毒學家哈羅德·豪森博士利用DNA分子雜交技術，試圖確認這樣的懷疑時，卻沒能從宮頸癌細胞中找到HSV病毒的DNA。

放棄了“感染HSV→生殖器皰疹→宮頸癌”的懷疑，哈羅德博士把目光轉向了另一種常見的性傳播病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）。終於，利用20世紀80年代的聚合酶鏈式反應（PCR）、DNA雜交等技術，哈羅德博士成功把宮頸癌和特定種類的HPV感染聯繫到了一起。

哈羅德博士和他的團隊發現，HPV16和HPV18導致了70%的宮頸癌病例，剩下的30%則由約10種其他類型HPV病毒導致。隨後，這一發現在包括HeLa細胞在內的多個細胞系中被驗證，宮頸癌成了首個人類明確病因的癌症。關於宮頸癌的研究自此進入一個全新的階段。

HPV疫苗研製初獲成功

抓住了導致宮頸癌發生的主要病因——HPV病毒，建立HPV病毒的科學認知成為治療宮頸癌的路上的重要一步。

根據HPV病毒的的流行病學調查與致病機制研究，HPV是具有嚴格種屬特異性的無包膜DNA病毒，病毒顆粒大小為50～60nm，易感染表皮黏膜組織，引起宮頸、會陰、肛門、陰道、陰莖部位的病變及癌症。

HPV基因組主要包含8個開放讀碼框（openreadingframe，ORF），按功能可分為調控染色體外的DNA複製的早期編碼區（E區）和形成病毒衣殼的結構成分的晚期編碼區（L區）和非編碼區國。迄今，人們已確認100多種HPV基因型，其中有40多種與人類生殖道感染相關。

根據致癌風險的大小，HPV分為低危型和高危型兩大類，低危型主要包括HPV6、11、30、42、43、44、61等，常導致低度鱗狀上皮內病變及良性生殖器疣。高危型主要包括HPV16、18、26、31、33、35、52、56、58等，多導致高度鱗狀上皮內病變和宮頸癌。

同時，科學家們發現，大部分情況下人類在感染HPV後都能自愈。只有持續性感染病毒，才會最終導致宮頸癌的發生，而這一過程通常需要10~15年的時間，甚至更久。**也就是説，**如果能有一種疫苗抑制危險病毒的持續感染，就有望幫助人類消滅宮頸癌的威脅。

剩下的工作，也就變成了如何抑制HPV病毒的感染，以此來預防甚至治療宮頸癌。科學家們首先將目光瞄準了減毒和滅活疫苗，這是疫苗研發最常見的兩個方向。前者是將病毒毒性削弱製成疫苗，後者是將致病微生物破壞或殺死製成疫苗。這兩種方式並不會改變病毒的外部構造，都可以誘導接種者產生免疫反應。

但在HPV疫苗的開發中這兩種方式並不適用——即便經過處理，在人體內釋放能致癌的HPV病毒，依然過於危險。此時，病毒表面的主要衣殼蛋白L1與次要衣殼蛋白L2引起了科學家們的關注。這兩個蛋白就像兩個不同形狀的樂高塊，決定HPV病毒的外形。

研究表明，L1蛋白保守度高，是主要的型特異性抗原團，能誘導機體產生中和抗體；L2蛋白變異度高，與病毒抗原的多態性有關。基於此，科學家們希望可以用L1和L2蛋白在人體外組建出與HPV病毒外形一樣的“類病毒顆粒”，既能誘導接種者產生免疫反應，又不會過於危險。

在這樣的思路下，1990年，澳大利亞免疫學家伊恩·弗雷澤博士和中國分子病毒學家周健博士通過偶然的嘗試發現，L1和L2蛋白能在體外條件下組裝成HPV16的類病毒顆粒。**也就是説，只有給出L1和L2蛋白，**在設定的環境裏它們就能自我組裝成類病毒顆粒。

根據HPV16自我組裝的特性，隨後，大洋彼岸美國國立癌症研究院的兩位科學家道格拉斯·羅伊博士和約翰·希勒博士通過創造出一款針對牛乳頭瘤病毒（BPV）的疫苗，再將它的關鍵設計應用於HPV疫苗，成功誘導兔子體內產生了極強的免疫保護反應。

自此，HPV疫苗研製初獲成功。

消滅宮頸癌並不遙遠

20世紀末，羅伊博士和希勒博士與約翰·霍普金斯大學的其他科學家們一道，在36名健康成人中開展了該疫苗的首個臨牀試驗。2001年，他們宣佈，疫苗成功激發了人體的免疫反應，且安全有效。目前，全球已上市的HPV預防性疫苗有3種，即2價疫苗、4價疫苗和9價疫苗。

2006年6月8日，美國FDA批准4價疫苗上市，該4價疫苗主要針對HPV6、11、16、18病毒感染的預防，已在全球100多個國家獲批准推廣。隨後，2價疫苗獲得歐盟委員會批准上市，該疫苗主要針對HPV16、18兩型預防。2014年12月9價疫苗獲得 FDA許可批准. 除2價疫苗所包含的 4種 HPV型別外，還包括了另外5種HPV型別，即HPV31、33、45、52、58。

2016年7月，GSK的希瑞適獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）的上市許可，成為國內首個獲批的預防宮頸癌的疫苗；2017年5月 18日，默沙東四價HPV疫苗佳達修正式獲批，在中國內地上市；2018年4月28日，默沙東宣佈，其研發的九價HPV疫苗已獲得國家藥品監督管理局的有條件上市批准。

隨着HPV疫苗的推廣，社會各界對於HPV相關信息的談論也呈現出井噴的趨勢，人們希望藉助HPV疫苗，能夠終結宮頸癌對人類的傷害。《柳葉刀》此前的一篇研究，納入了率先推行HPV疫苗的14國6000萬人數據。

研究顯示，接種疫苗5-8年後，主要導致宮頸癌的HPV16和18型感染顯著減少。從年齡段上而言，在13-19歲女性中，感染減少83%；在20-24歲女性中，感染減少66%。從疫苗覆蓋程度而言，多年齡段接種和高度普及的國家，疫苗保護效應出現更快、效果也更強。

但想要真正消滅宮頸癌，人們可以做的事情還有很多。一方面，HPV疫苗上市多年來由於缺乏競爭以及產能受限，一直保持高價，限制了發展中國家疫苗的廣泛接種。目前需求旺盛的原因**，正是很多人之前沒接種HPV疫苗，需求累積到現階段集中釋放****，**出現“一針難求”的局面。

前瞻經濟學人2020年11月發佈的數據顯示，自HPV疫苗在國內上市以來，累積接種人次在974萬人左右，目前中國HPV疫苗的需求人羣規模在3.3億人次左右。剔除已經接種的約1000萬人次，中國存量需求缺口還達3.2億人。同時，每年還有適齡女孩加入接種行列。

**另一方面，即便是當前的HPV疫苗價格，在中低收入國家，仍有非常多女性打不起HPV疫苗。**加上新冠導致的醫療資源傾斜，HPV疫苗覆蓋問題更是雪上加霜。不論是二價、四價還是九價疫苗，常規都要打三針，對宮頸癌的保護效力高達70%-90%。但是，有大量女性因為負擔不起接種費用而得不到這樣高效的保護。

據WHO估計，2019年全球HPV疫苗覆蓋率僅為15%。中低收入國家的疫苗供需矛盾尤為突出，其中約三分之二的國家無法將HPV疫苗納入其國家免疫計劃。當然，解決HPV疫苗高價問題，除了從源頭降本增效外，越來越的研究也為緩解HPV疫苗供應危機提供了建議。

近日，柳葉刀子刊Lancet Oncology就刊出了一篇相關研究。研究顯示，接種後近10年內，單劑四價HPV疫苗對高危型HPV16和HPV18持續感染提供的保護效果與兩或三劑四價苗相當，效力分別為95.4%、93.1%和93.3%。也就是説，無法負擔三針或兩針HPV疫苗費用的女性退而求其次，只打一針四價苗，或許也能得到很好的保護。

消滅宮頸癌並不遙遠，只需要每個人都參與其中而已。