該吃藥了！_風聞

　　作者 | 向由

　　昨天晚上，美股的一眾疫苗股大跌。尤其是，在新冠疫苗研發中表現亮眼的moderna，股價大跌17.89%，市值蒸發250億美元，約合1600億人民幣。

　　另外，輝瑞跌超1%，市值蒸發32億美元。BioNtech跌了7.27%，市值蒸發52億美元，約合332億人民幣。

　　導致疫苗股大跌的，是口服新冠藥molnupiravir的獲批消息，只是沒想到，它的威力先在股市上表現出來。

　　當地時間11月4日，默沙東/Ridgeback宣佈，英國藥品和保健產品監管局(MHRA)已在英國批准molnupiravir 上市，用於治療重症和住院風險較高的輕至中度COVID-19成人患者。

　　默沙東和Ridgeback的新冠肺炎口服抗病毒藥物Molnupiravir在全球獲得首個授權（官網截圖）

　　從對藥物的“放行”上看，這一次對抗疫苗，英國表現的很激進。要知道，獲批使用的第一針新冠疫苗，也是在英國注射的。

　　因之，Molnupiravir成為了全球首個獲批用於治療成人輕度至中度COVID-19的口服抗病毒藥物，這些患者經SARS-CoV-2診斷測試呈陽性且至少存在一個發展為嚴重疾病的風險因素。

　　那麼，新冠疫苗從此就“讓位”於藥物了嗎？答案顯然是否定的。

　　在機制上，Molnupiravir一如其它的抗病毒藥物，是破壞病毒在體內的“複製”過程，所以，使用得越早越有效。當病毒複製到一定程度時，其作用也就有限了。

　　事實上，在今年4月，因數據不及預期效果，默沙東宣佈終止Molnupiravir在重症住院患者中的II/III期研究，但繼續推進在門診輕中度患者中的III期研究。

　　所以，Molnupiravir只是新增的一個對抗新冠的武器，它做不到“全過程的絕殺”。對抗一切過程中，特效藥、疫苗與公衞防疫要結合起來，它們缺一不可。

1

　　特效藥的原理

　　作為一種廣譜的抗病毒藥物，特效藥的確有優於疫苗之處。比起疫苗來説，Molnupiravir最大的亮點，是它能夠無差別地“抵禦”現有多種新冠變異毒株的攻擊。

　　這意味着，對於新冠病毒的頻繁變異，我們的不安終於能夠得到緩解。

　　默沙東提供的數據顯示，在三期試驗的中期分析數據中（775人），有40%的病人經由病毒基因組測序、測出80%的感染者對應的毒株類型為Gamma，Delta與Mu。

　　2021年7月12日，印度Hetero公司公佈了Molnupiravir在印度的開放性III期臨牀試驗數據（圖源：華爾街見聞）

　　而在臨牀測驗的結果上，Molnupiravir對這些變異毒株都顯示有效。

　　Molnupiravir的“無差別攻擊”能力，出於它的作用機制。我們知道，新冠病毒能感染人體，是因為其刺突蛋白能夠與人體細胞的ACE2結合，因而，病毒核酸趁機進入了人體細胞。

　　新冠疫苗的製作路線雖然不同，但在原理上，都是將刺突蛋白（或表達相關刺突蛋白的核酸）放入體內，可以理解為，預先地“人為感染”了接種者，以此刺激接種者體內的免疫反應，接着產生抗體、預防自然感染。

　　那麼，當新冠毒株變異、帶來相關刺突蛋白的變化，“人為感染”產生的抗體就有一定可能無法識別變異毒株。因此，變異毒株可能造成“免疫逃逸”，這也是對付Delta毒株時，部分疫苗出現了有效性下降的原因。

　　特效藥的機制是“反其道而行之”，避過了病毒的“變異把戲”。

　　除了新冠抗體藥外，一般特效藥的作用機制，是破壞病毒在人體細胞中的繁殖過程。這個過程包括入侵、複製、組裝、釋放。只要阻止其中任何一環，就能藥到病除。

　　以Molnupiravir為例，它屬於核苷類似物，阻止的是病毒核酸的組裝過程。在病毒繁衍時，這些核苷類似物以“間諜”的身份，成為新的病毒核酸的一部分，但它們不是“真核酸”，從而，導致病毒無法繼續複製，感染失敗。

　　故而，Molnupiravir是對病毒核酸的根本性打擊，完全無視它的鹼基在位點上怎樣變化。

2

　　降低一半的“住院/死亡”風險

　　Molnupiravir在機制上“根治感染”，而在臨牀測驗中，它也表現出亮眼數據。

　　三期試驗的中期分析表明，這款藥能夠令新冠患者住院或死亡的風險降低50%左右。這對一款面向患者的藥物來説，已經難得。

　　據默沙東披露，Molnupiravir的臨牀測驗方式是，病人每天吃8粒藥、每粒100毫克，療程為5天，隨後跟蹤觀察29天。最終，在藥物組和安慰劑組之間，比較住院或死亡風險是否有區別。

　　試驗病人治療期

　　中期分析的數據顯示，對775人的跟蹤觀察中，藥物組的385人有28人住院、無死亡。對照組377人中有53人住院、8人死亡。

　　藥物組住院或死亡風險7.3%，安慰劑組相關風險為14.1%。由此計算，Molnupiravir可以降低約50%的住院或死亡風險。

　　安全性上，據默沙東提供的數據，藥物組有35%的人報告有不良反應，安慰劑組的這一比例為40%。

　　安慰劑組的不良反應居然更多，這不能排除一種可能性，即受試者反饋的不良反應多為症狀表現，而非真正由藥物導致。

　　值得注意的是，由於Molnupiravir表現出明顯的療效，該藥物的三期測驗被允許終止。不能不説，這意味着一絲隱憂，如同早期“阿斯利康/牛津疫苗”在被獲批使用後的表現一樣，它可能會在使用中暴露出更多問題。

　　在默沙東等研發團隊看來，當下最緊要的，是儘早將藥物推向市場。英國做了“領頭羊”。

　　默沙東官網顯示，其向美國 FDA 申請緊急使用授權正在審查中，歐洲藥品管理局EMA已經開始對該公司的上市許可申請進行滾動審查。默沙東正在積極努力向世界各地的其他監管機構提交申請。

　　據悉，今年6月9日，默沙東曾與美國政府簽訂了一項採購協議，一旦獲得FDA的緊急使用授權或者正式批准，將向美國政府提供170萬療程的molnupiravir藥物。

　　另外，默沙東同時也已經與全球其他政府簽訂了關於molnupiravir的採購供貨協議，目前正與更多的政府溝通之中。

　　更多特效藥“在路上”

　　或許有人注意到了，Molnupiravir打着“首個”的名號招搖過市，但是在這之前，早就有特效藥的問世消息。

　　這不是記憶混亂。只不過，Molnupiravir確實是“首個新冠口服抗病毒藥物”。

　　在Molnupiravir之前，已經有多款新冠抗體藥問世，如禮來的抗體藥、美國再生元公司的抗體藥、以及Vir與GSK合作的抗體藥，這是當前使用最多的三款新冠抗體藥。

　　除了原理上的差別，Molnupiravir與抗體藥最大的不同在於，它是一款口服藥。

　　便利性和產能潛力上，口服藥具有明顯的優勢。默沙東公司就預計，到今年年底，將可以生產出1000萬份療程的藥，到了明年，產量更高。

　　另一方面，相比注射類藥物，口服藥還可以減輕醫院在抗疫中的負擔。據外媒報道，前巴爾的摩市衞生專員Leana Wen博士表示，擁有一種能夠防止新冠病毒感染變得嚴重的抗病毒藥物是“至關重要的”。

　　在“口服新冠特效藥”的賽道上，Molnupiravir第一個冒出頭來，但是，對抗疫情是一場持久賽，在賽道後方，依然有多個對手正努力追趕。

　　據鳳凰網報道，同樣是口服藥的多款新冠特效藥已經進入了三期試驗，其中，主要有輝瑞的PF-07321332、羅氏的AT-527、鹽野義的S-217622、富山化學的T-705口服新冠藥。

　　在中國，新冠特效藥的研發也有重大進展——

　　首先是“國藥集團”的新冠病毒人免疫球蛋白，早在9月3日，國藥集團發佈了消息，其研製的靜注COVID-19人免疫球蛋白（pH4） （以下簡稱“新冠特免”），獲得了批准開展臨牀試驗。

　　國藥集團中國生物新冠肺炎特異性治療藥物獲批臨牀

　　據介紹，“新冠特免”是全球首款採用新冠滅活疫苗免疫後血漿製備的新冠肺炎特異性治療藥物。

　　除了“新冠特免”，另一款國產藥物——開拓藥業的雄激素受體(AR)拮抗劑“普克魯胺”，因為對新冠患者出現明顯的治療作用，也同樣備受關注。據瞭解，“普克魯胺”的三期臨牀試驗正在多個國家和地區進行當中。