温迪：死亡風險降89%，輝瑞口服藥將改變疫情未來_風聞

温迪（美國執業醫生和生物醫學博士）

一

輝瑞新冠口服新藥效果超越默克抗病毒藥？能降89%重症與死亡風險？

繼默克開發出了新冠口服新藥Molnupiravir莫納皮拉韋一個月後，美國時間11月5日，輝瑞也宣佈開發出了一款口服新藥PAXLOVID，並公佈了它II/III期臨牀中期試驗的結果。

這個口服藥Paxlovid可以降低重症與死亡達到89%。

這項實驗結果遠遠好於吉利德的靜脈注射藥物remdesivir瑞德西韋，比默克的莫納皮拉韋（molnupiravir）10月份公佈的數據更好。莫納皮拉韋當時的實驗結果顯示，重症/死亡風險可以降低約50%。

輝瑞Paxlovid和莫納皮拉韋一樣，都是針對新冠輕症但有演變成重症危險因素的病人。目標都是讓輕症病人在家療養時能夠自行口服用藥，減輕醫院負擔。

但與默克的新冠口服藥不一樣的是，輝瑞公司的抗新冠病毒藥片為複方製劑。輝瑞是把既有的抗病毒藥物利托那韋（ritonavir）和新開發的這款病毒抑制劑PF-07321332共同服用，在感染早期阻斷病毒複製，控制病情，讓病人康復得更快。

11月4日，英國政府已經核准莫納皮拉韋透過EUA上市，成為對抗新冠肺炎的第一款口服藥。市場預計輝瑞這款口服藥將可能在今年年內獲得緊急便用授權。

二

利托那韋是一款經試驗證實對新冠無用的抗艾滋病用藥，輝瑞新冠口服藥為何會選擇聯合使用？

輝瑞Paxlovid包括兩種成分：PF-07321332和利托那韋。

PF-07321332是一種蛋白酶抑制劑，用來阻斷新冠病毒複製所需的主要蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，從而阻斷病毒RNA複製。

利托那韋則是一款於2000年就上市的抗艾滋藥物，此前和洛匹那韋合用，在中國和其他國家的臨牀試驗中都沒有顯示出對新冠有效果。世界衞生組織正式宣佈反對用這個聯合方式治療新冠。

但此次低劑量利托那韋聯合用藥，目的是減緩 PF - 07321332 在體內的代謝/分解，以使其在體內保持較高的濃度來對抗病毒。因此，這兩種藥物聯合使用，治療效果更好。

PF - 07321332 是第一個專為對抗新冠病毒而設計的小分子藥物，輝瑞在抗病毒的蛋白酶抑制劑方面有豐富的經驗。

這個藥的研發，是站在前人科研的肩膀上。薩斯流行之後，科學家發現一種注射用藥PF-00835231 可以抑制薩斯病毒的蛋白酶。新冠疫情以來，這種藥被發現對新冠病毒也有抑制作用。在此基礎上科學家改變了結構，設計出針對新冠病毒而且可以口服的新藥PF-07321332，即Paxlovid的活性成分。

輝瑞Paxlovid從設計到臨牀試驗成功只花了不到兩年的時間，是前無古人的神速，而以後可能也很難打破這個紀錄。

據科普達人莊時利和解釋，PF-07321332對病毒的抑制活性非常強，在表達ACE2蛋白的幾種細胞中，PF-07321332的IC50（半抑制濃度 ）IC50在56-99nM之間。要知道IC50越低，抑制病毒的活性越強，做個對比，默沙東的Molnupiravir為220 nM，吉利德的瑞德西韋則是651 nM。

三

即使是出現症狀5天內，仍然極其有效。

再來詳細解讀一下輝瑞這款新冠口服藥的臨牀試驗數據。

該臨牀試驗今年7月開始入組，截至2021年9月29日入組的1219名成人，志願者來自北美、南美、歐洲、非洲、亞洲的臨牀試驗基地，其中45%的患者位於美國。

入選者的條件是：

在五天內被實驗室確診為新冠病毒感染；

並伴有輕度至中度症狀；

至少有一個轉為重症的風險因素。

一半患者隨機服用PAXLOVID，另一半隨機服用安慰劑，每12小時口服一次，一天兩次，整個療程共5天。

總的來説，在三期臨牀試驗中，追蹤28天的結果是：

996人服用Paxlovid，9人住院，沒有人死亡；

997人服用安慰劑，則有68人住院，10人死亡；

吃藥將住院/死亡減少了十分之九。

那，PAXLOVID安全嗎？

安全性數據來自1881名患者：

兩組人的副作用百分比相當，PAXLOVID是19%，安慰劑是21%，其中大多數是輕度的。

和安慰劑相比，使用PAXLOVID的患者發生的嚴重不良事件（1.7%對6.6%）和因不良事件而停止吃藥（2.1%對4.1%）的情況都比較少。

因為中期結果顯示了顯著的療效，根據獨立的數據監測委員會的建議，並且和FDA討論之後，輝瑞將停止進一步招募受試者，並提交這些數據給美國FDA，申請緊急使用授權。

同時，PAXLOVID正在進行兩項進一步的臨牀試驗。

一項試驗是面向普通人，用來評估這個藥對沒有高危風險的一般人的效果。其中包括一批打了疫苗以後還被感染新冠的病人，隨着接種率的不斷提高，這批疫苗後感染的病人會越來越多，所以研究這個人羣有很大現實意義。這個2/3期臨牀試驗已於8月份啓動。

另一項預防性試驗的對象是有症狀新冠病人的家屬，密切接觸後馬上吃藥，看能不能防止他們不被傳染。這個2/3期臨牀試驗已於9月27日啓動。

這兩項試驗比今天宣佈好消息的試驗晚1-2個月啓動，估計不需要很久我們就會聽到中期結果。

四

輝瑞的好消息是全世界的好消息？

11月5日，《科學》雜誌以《輝瑞的好消息是全世界的好消息》為題，刊發了Derek Lowe博士的文章，他是化學博士和新藥開發的專家。Lowe博士認為Paxlovid出現，對新冠治療的意義十分重大，超過低塞米松。

他提到了三點預測：

如果輝瑞的Paxlovid和默沙東的molnupiravir聯合用藥，像抗艾滋病的雞尾酒療法一樣，預計不僅可以起到更好的療效，而且可以避免耐藥病毒株的出現。

需要儘快地讓全世界以便宜的價格用上Paxlovid。輝瑞已經表示在 “致力於努力實現公平得到藥物”，並且它正在探索怎樣讓其他國家生產這個藥，計劃是根據各個國家的經濟收入的不同，採用階梯式的價格。所以，讓我們拭目以待吧。

這個藥會讓大部分病人不需要住院了，會減少醫療系統的負擔，而且很可能改變疫情的發展方向。

同時，兩種口服抗新冠藥的接連出現，也會改變整個新冠治療的狀況：

以前口服藥這塊市場在世界上是空白，有些沒有療效的“藥”比如氯喹和伊維菌素趁機而入。隨着兩款有效口服藥的誕生，預計那些藥會被大眾逐漸淘汰。

需要住院和注射的單克隆抗體，不僅治療手續麻煩而且價格昂貴，預計用處會越來越少。

兩款口服藥都需要在診斷後5天內使用，因此儘快診斷極為重要。美國政府最近投入10億美元，以發展家庭快速檢測，預計在三個月內讓大眾以成本價獲取快篩檢測。

目前，美國政府已經預購了輝瑞的這款新藥100多萬劑，英國和澳大利亞等國家表示他們已經和輝瑞達成了供應協議分別是50萬劑與10萬劑。輝瑞公司在利托那韋上已投資了10億美元，這清晰地表明輝瑞預計人類在今後幾年內仍然要和新冠鬥爭。