陳根：全球首款新冠口服藥，會成為疫情防治的扭轉力量嗎？_風聞

文/陳根

在經歷了數月的開發後，默沙東新冠口服藥終於上市。

美東時間11月4日，美國跨國藥企默沙東宣佈其在研小分子藥物Molnupiravir（MK-4482、EIDD-2801）獲得英國藥監局（MHRA）批准上市，用於治療輕度至中度感染COVID-19的成人患者，且這些患者至少具有一項重症風險因素，如肥胖、心臟病。

10月11日，默沙東再次宣佈，正在為其在研口服抗病毒藥物Molnupiravir尋求美國食品和藥物管理局（FDA）的緊急使用授權 （EUA） 。如果獲得批准，美國獎成為全球第二個上市Molnupiravir口服小分子新冠特效藥的國家。

**根據報道，作為全球首款針對新冠病毒的口服抗病毒藥，**molnupiravir不僅能使住院或死亡的概率直降50%，對變種病毒也有效。因此，相較於其他需要注射的新冠病毒藥物，molnupiravir的上市也引起極大關注。約翰斯·霍普金斯健康保障中心高級學者阿梅什·阿達爾賈甚至認為molnupiravir“具有扭轉乾坤的意義”。

在疫情防控難度日益加強的情況下，新冠口服藥Molnupiravir會成為扭轉乾坤的新冠治療藥物嗎？疫情防治的遠方又在哪裏？

藥物治療必不可少

當前，在新冠病毒的突變下，疫情防控難度加大，新冠病毒防治進入持久戰。

一**方面，**全球新冠疫情反覆、國內疫情出現多地散發。自疫情爆發以來，全球疫情已出現3輪反彈，均伴隨着確診人數的大規模增長。世界衞生組織總幹事7月下旬表示，全球已進入“第三輪疫情的早期階段”。在國內，2021年以來國內疫情出現多地散發的趨勢，其中9月以來，福建、黑龍江等地則出現疫情多中心的特徵，並且出現較多本土病例和關聯病例。

另一方面，新冠病毒在人羣傳播過程中出現了複製錯誤導致病毒基因組發生改變，由此產生變異毒株。部分變異會改變病毒特性，使得病毒傳播能力及再感染風險增加，同時還可能導致疫苗效力降低，增加疫情防控的難度。

世界衞生組織（WHO）根據危險程度將新冠變異毒株分成了三級，即令人擔憂的變異毒株（VOC，variantofconcern）、值得關注的變異毒株（VOI，variantofinterest）和需要進一步監測的變異毒株（AlertsforFurtherMonitoring）。幾乎所有的VOC及VOI毒株均是從2020年未開始陸續出現的，包括Alpha、Beta、Gamma和Delta四種。

其中，第三輪疫情主要就是****受Delta變異毒株的傳播驅動。根據CDC研究資料，Delta變異毒株的R0值預計在5-9.5，而新冠原始毒株的RO值僅為1.5-3.5（R0值越高病毒傳染能力越強），Delta變異毒株傳播能力遠遠高於原始毒株。隨着疫情的不斷發展，未來出現新的變異毒株的可能性還在不斷增大。

因此，隨着疫情防控難度加大，新冠病毒流行正在成為一種新常態，臨牀對於新冠治療藥物的需求也進一步提升。疫苗疊加治療藥物**，成為新冠病毒防治新策略。然而，儘管疫苗在全球接種加速，但是治療藥物依是不可或缺的一環**。

事實上，僅從流感流行百年史來看，疫苗加上特效藥都是流感重要防治手段。自1918年至今，全球共計出現5次流感大流行，傳播的流感病毒亞型依次為H1N1、H2N2及H3H2等。流感疫苗是第一道防線，但對於季節性流感而言，如果接種的疫苗毒株與傳播的流感類型不完全匹配，疫苗的有效性就會大打折扣。

1999年，由吉列德與羅氏合作開發的奧司他韋獲FDA批准上市，作為特效藥成為疫苗之外抗擊流感的重要手段。由於靶向流感病毒的高度保守位點，奧司他韋對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒有防治作用。因為適用於多種流感病毒血清型，以及臨牀療效顯著等原因，奧司他韋成為流感之戰中的中堅力量。

現在，新冠藥物的開發也面臨着類似的處境，相比疫苗防護，新冠藥物治療作為一個及時有放、能快速發揮抗病毒能力的治療手段，可以新冠肺炎的防治中，與疫苗預防形成有效補充。在新冠疫情長期化的可能性下，新冠藥物治療是抵抗疫情的最後一道防線。

基於此，全球範圍內，針對新冠藥物的開發熱度也一直高漲不減。其中，除了針對輕中症患者的新冠病毒中和抗體、主要針對重症患者的抗細胞因子受體/中和抗體、具備口服、早期治療、暴露後預防潛力的小分子藥物則是目前最理想的新冠治療藥物，此次上市的默沙東Molnupiravir就是這樣一款新冠口服藥。

全球****首款新冠口服藥

相較於大分子生物藥物，小分子藥物在治療新冠方面具有獨特的優勢。小分子藥物作用靶點可分佈在細胞內或細胞外，而大分子生物藥一般只能作用在細胞表面；大多數小分子藥物可以口服給藥，而正常情況下大分子生物藥只能注射給藥；小分子藥物製備工藝相對簡單成熟，產量遠遠高於大分子生物藥，成本也較大分子低；小分子藥物儲存、運輸環境條件要求也較低，方便儲存或運輸。

在全球疫情不斷反覆的如今，小分子新冠藥物的開發具備積極的意義。一方面，小分子新冠藥物製備工藝相對簡單成熟，可快速實現大規模批量生產以滿足疫情爆發導致的感染數量劇增的患者人羣。另一方面，小分子新冠藥物大多為口服用藥、患者依存性大大提升。

作為口服的小分子藥物，Molnupiravir的結構式並不複雜。Molnupiravir是由美國埃默裏大學研發的一款核糖核苷類似物的前藥，能夠在病毒RNA複製過程中替換核糖核苷而引起基因突變、並由此抑制多種RNA病毒的複製。

Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp會錯誤使用NHC，一旦摻入新生的病毒RNA中，就會通過隨着每個病毒複製週期而增加的突變積累來誘導抗病毒作用。

今年10月1日，****默沙東宣佈，在一項稱之為MOVe-OUT的臨牀III期試驗中期分析中，Molnupiravir將患者的住院風險或死亡風險降低了50%。MOVe-OUT是一項全球3期、隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心研究，研究對象為確診的輕中度非住院成年COVID-19患者。目前，該試驗的全球臨牀III期試驗正在巴西、加拿大、智利、法國、德國、俄羅斯、南非、西班牙、烏克蘭、美國等開展。

在MOVe-OUT的臨牀III期試驗中，隨機分組後的第29天，接受Molnupiravir治療患者的有住院/死亡比例7.3%（28/385），而接受安慰劑治療患者的比例為14.1%****（53/377）。第29天內，Molnupiravir治療組沒有死亡報告，相比之下，安慰劑組報告了8例死亡。也就是説，molnupiravir將進展為重症或死亡的幾率降低了50%，且將死亡率拉低至0%。

同時，molnupiravir的安全性也得到了證實**。**對於出現任何不良事件的百分比，molnupiravir組與對照組分別為35% 和40%，出現藥物不良事件的百分比分別為12% 和11%，均無統計學差異。出現因不良反應停止治療的比例分別為1.3%和 3.4%，molnupiravir組明顯更低。

正是基於該藥物最新的優異的三期數據，默沙東才提前終止了MOVe-OUT的臨牀III期試驗**，並向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請緊急使用授權（EUA）。**FDA將於11月30日開會審查該藥物的安全性和有效性數據，並就是否批准進行投票。此次英國批准也是基於III期MOVe-OUT臨牀試驗中期分析結果。

作為小分子抗病毒藥物，Molnupiravir的臨牀療效可謂非常顯著，以至於人們對於Molnupiravir的上市報以了極大熱情。默沙東執行副總裁兼實驗室總裁 Dean Y. Li 博士就認為“作為一種口服療法，Molnupiravir 是迄今為止為應對 COVID-19 部署的疫苗和藥物戰略提供一項重要補充”。 

新冠新藥較量時

實際上，在Molnupiravir獲批之前，在小分子藥物領域，已有兩款藥獲批上市或獲批緊急使用，用於治療新冠肺炎，即吉利德的瑞德西韋（注射液），以及禮來製藥的巴瑞替尼（片劑）。

其中，瑞德西韋已於2020年10年在美上市，用於治療12歲及以上、體重至少達到40公斤且需住院的新冠患者。然而，雖然瑞德西韋已經上市，但瑞德西韋卻並沒有得到WHO認可。2020年11月20日，WHO發佈了一項有條件的建議：反對在住院患者中使用瑞德西韋。WHO認為，無論疾病嚴重程度如何，目前沒有證據表明瑞德西韋能改善這些患者的存活率和其他結果。

基於10月15日世界衞生組織公佈的瑞德西韋、羥氯喹等藥物的臨牀試驗結果，WTO的這項建議稱這些藥物對於降低新冠肺炎致死率“幾乎無效”。受試患者中，使用瑞德西韋的患者數量最多，達2750名。但最終研究結果顯示，從總體死亡率、接受呼吸機治療時間及住院時間這些方面進行對比，這些試驗用的藥物全都“對新冠肺炎治療收效甚微，或是根本沒有效果”。

巴瑞替尼則在2021年7月獲FDA緊急使用授權，可單藥治療新冠住院患者。但是，巴瑞替尼卻是款“老藥”，作為一種選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑，巴瑞替尼用於多種炎症性疾病和自身免疫性疾病的治療，此前在美國獲批用於治療中度至重度類風濕性關節炎（RA）和特應性皮炎成人患者。

疫情期間，英國人工智能公司BenevolentAl通過其研發的AI平台檢索海量科學文獻，發現巴瑞替尼或可用於治療新冠。在作用機理上，巴瑞替尼並不直接殺滅病毒，而是控制病毒對細胞的入侵，以及緩解病程後端的炎症。這也使得巴瑞替尼療效一度存在爭議。

這也就不奇怪為什麼作為全球首個獲批的抗新冠病毒口服藥，Molnupiravir的上市會獲得如此多的關注——在新冠全球大流行病的治療中**，Molnupiravir無疑****具有重要治療意義**。但不可否認，當前，molnupiravir 這樣的小分子口服藥也存在一定的侷限。

一方面，狹窄的給藥窗口，即越早使用越有效，到後面則效果不佳；另一方面，對重症患者的作用不大——默沙東試驗結果表明，“在患病早期服用 molnupiravir 才能產生效果”。並且，通常來説，小分子藥物還存在耐藥性，一般需要聯用才能保持療效。

而就在molnupiravir獲批的另一邊，11月5日，美國輝瑞公司也在其官網宣佈，與安慰劑相比，其新冠口服藥物Paxlovid在感染新冠受試者出現症狀後的三天內服用，能將輕度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。目前，輝瑞正在複製默沙東的獲批路線，將在本月尋求FDA批准Paxlovid上市，如果獲批，輝瑞或將在在今年完成交付。

顯然，在疫情防控難度加大的背景下，疫情防控已然成為一種新常態，臨牀對於新冠治療藥物的需求也在一再提升，這也使得新冠治療藥物的市場爭奪進一步加劇。不論是輝瑞與默沙東之間的較量，還是其他醫藥企業的入場，新冠疫情這一戰，都還遠未結束。