JCO重磅：從不吸煙的肺癌患者，靶向治療的機會更多！_風聞

吸煙與肺癌有着千絲萬縷的關係，全球每年有超過200萬人被確診為肺癌，其中絕大部分患者都有吸煙史。近期，《自然-遺傳學》（Nature Genetics）以封面論文的形式報道了無吸煙史肺癌患者癌細胞產生的原因，絕大多數是由機體內自然發生的基因突變不斷累積引起，並揭示了其中存在的三種不同分子亞型.

近期，國際著名臨牀腫瘤期刊《臨牀腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology）發表了來自聖路易斯華盛頓大學醫學院研究團隊的重磅探索結果，他們通過基因分析進一步表明，絕大多數無吸煙史的肺癌患者均存在驅動突變（而有吸煙史的肺癌患者僅有約一半存在驅動突變），其中78%~92%無吸煙史的肺癌患者甚至可通過目前獲批的靶向藥物進行精準治療！

截圖來源：JCO

環境風險因素，如暴露於二手煙、氡、空氣污染或石棉等，以及既往肺部疾病史可導致部分從不吸煙者罹患肺癌，其中絕大部分組織學亞型為肺腺癌。在亞洲，確診為肺癌的患者既往從未吸煙的比例可高達40%。

吸煙會使腫瘤細胞出現特徵性變化，有吸煙史的肺癌患者，其腫瘤基因突變的頻率明顯更高，但其中只有49.5%具有可臨牀操作的突變。當前這項研究利用全基因組和RNA測序技術分析了近160例無吸煙史肺腺癌患者的腫瘤樣本，並將所獲得的數據與TCGA數據庫（絕大多數數據來自有吸煙史的肺癌患者）、CPTAC蛋白質組數據庫（識別和描述腫瘤組織和正常組織中的全部蛋白）中的數據進行比較。

研究結果顯示：

無吸煙史的肺癌患者中常出現的遺傳變異為EGFR（最常出現）、CTNNB1、SETD2、MET和RB1基因變異。部分無吸煙史的肺癌患者存在的致癌胚系突變（遺傳性突變或隨機產生），如BRCA1、BRCA2、FANCG、FANCM、HMBS、MSH6、NF1、POLD1、TMEM127、以及WRN基因變異提高了肺癌的發生風險，這提示了部分從未吸煙者罹患肺癌的可能原因。從未吸煙者罹患的肺癌具有一些獨特之處，通常而言，癌症更易發生於男性，但是從未吸煙者所罹患的肺癌，更常發生於女性（約60%發生於女性，40%發生於男性）。因此可能存在我們所不知道的遺傳突變造成了女性患癌易感性的提高。不同於有吸煙史肺癌患者腫瘤的免疫特徵，從未吸煙者的肺腫瘤免疫治療相關生物標誌物（如免疫檢查點、TMB等）的表達水平較低，且治療發生免疫逃逸的可能性更高，這或許解釋了為何大部分這類患者應用免疫檢查點抑制劑總是療效欠佳。大多數無吸煙史的肺癌患者存在RTK/RAS/RAF信號通路相關變異。值得關注的是，研究人員在絕大多數無吸煙史的肺癌患者（78%~92%）中識別到了可採用靶向療法的基因突變，而如何更好地識別患者個體化治療的最佳靶點對更高質量的腫瘤活檢過程也提出了新的要求，患者必須具備高質量的活檢樣本才能確保有足夠的遺傳物質來用於識別關鍵突變。

圖片來源：參考資料[1]

無吸煙史肺癌患者驅動突變圖譜：橫縱座標均為無吸煙史肺癌相關體細胞基因變異（突變、融合或拷貝數變異）以及存在致病可能的胚系癌症易感性變異，座標系內的點代表基因共突變或互斥情況

小 結

既往絕大多數針對肺癌基因組的研究主要關注的對象是有吸煙史的肺癌患者，而針對無吸煙史肺癌患者展開的研究也並未專注於系統性的尋找特異性、可用於臨牀治療的靶向突變。在當前這項研究中，研究人員發現絕大部分無吸煙史的肺癌患者也存在可應用靶向藥物進行治療的相關突變，意義重大。這也對未來腫瘤活組織的檢測技術提出了更高的要求。

參考資料

[1] Siddhartha Devarakonda, et al. (2021). Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma in Never-Smokers. Journal of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JCO.21.01691

[2] Mostcases of never-smokers’ lung cancer treatable with mutation-targeting drugs. Retrieved SEPTEMBER 30, 2021, https://medicalxpress.com/news/2021-09-cases-never-smokers-lung-cancer-treatable.html