100%保護率，國產HPV疫苗為什麼可以後來者居上？_風聞

文 | 山核桃

2006年8月28日，在澳大利亞昆士蘭州的亞歷山大醫院內，許多人親眼見證了人類疫苗史上的重要時刻。一對來自昆士蘭州本地的少年姐妹接種了全世界的第一支宮頸癌疫苗（又稱“HPV疫苗”），負責接種的人是宮頸癌疫苗發明者之一的伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）。

11年後，中國內地終於等來了遲到多年的宮頸癌疫苗。2017年，一名來自山東德州的20歲女孩在當地街道衞生服務中心注射了中國內地第一支HPV疫苗。在此之前，中國女性如果想要接種HPV疫苗，則需要前往香港或者是更遠的地方。

遠渡重洋的進口HPV疫苗雖解決了中國女性“沒針打”的難題，但並沒有滿足持續增長的市場需求。數據顯示，按3.56億適齡女性、每人3針計算，HPV疫苗市場缺口超過了10億支。

供給失衡下，依賴進口疫苗並不是長遠之計，解決市場缺口的關鍵就在於國產替代。“內地第一針”過去了三年，2020年5月18日，年僅10歲的武漢女孩可可（化名）在湖北省婦幼保健院內完成了自己人生中一次特殊的疫苗接種。作為全國首針國產二價HPV疫苗的接種者，可可與這支被命名為“馨可寧®”的國產HPV疫苗將被記錄在中國防治宮頸癌的史冊之中。

**從全球第一針到內地第一針再到國產第一針，十四年過去了。這支由萬泰生物全資子公司廈門萬泰與廈門大學聯合研製的首款國產二價HPV疫苗的出現，**標誌着HPV疫苗正式邁入“國產時代”。

如果向前追溯，這段拓荒不僅僅只有十四年，據廈門大學和萬泰團隊成員回憶，這支研發團隊在最初組建時，都是正值青葱年華的“80後”。時光荏苒，80後已成了中年人。他們正努力構建一個如伊恩·弗雷澤所向往的理想世界——那是“一個沒有致命的宮頸癌的世界”。

初啓：一件難而正確的事

“病菌取得的戰果，甚至要超過武器的勝利。”

在著名的《槍炮、病菌與鋼鐵：人類社會的命運》一書中，加州大學學者賈雷德·戴蒙德（Jared Diamond）在回顧了人類與病菌抗爭的歷史後，寫下了這樣一句頗具洞見性的觀點。

人類與宮頸癌的抗爭正是這一論調的寫照。從不可治到可治療再到可預防，人類對宮頸癌的認知經歷了一個從無到有，由淺入深的過程。沿着這一“發現病毒——研發疫苗——臨牀試驗——獲批上市”的主線，HPV疫苗的研發裏藴含着諸多關於勤奮、執著以及合作的故事。

上世紀八十年代，德國病毒學家哈羅德·豪森（Harald zur Hausen）和他的團隊確認了人乳頭瘤病毒（HPV）和宮頸癌之間的因果關係，從而明確了宮頸癌的病因，引領着宮頸癌研究進入了新階段。

剩下的工作，則變成了如何抑制HPV病毒的感染。澳大利亞免疫學家伊恩·弗雷澤和中國分子病毒學家周健等發明了用一種HPV病毒的外殼蛋白在體外合成病毒樣顆粒（VLP），隨後，他們證明了由 VLP製作成的HPV疫苗對HPV病毒的感染具有免疫力。

在大洋彼岸外的美國，科學家道格拉斯·羅伊（Douglas Lowy）和約翰·希勒（John Schiller）創造出一款針對牛乳頭瘤病毒（BPV）的疫苗，他們將其應用於HPV疫苗的實驗中，在試錯中，最終在實驗室裏收穫了成功。21世紀初，通過臨牀試驗，羅伊和希勒等科學家們宣佈，疫苗成功激發了人體的免疫反應，且安全有效。

落地到應用的速度還在不斷加快。2006年，美國默沙東的佳達修®（Gardasil®）獲批上市，2007年，英國葛蘭素史克的希瑞適®（Cervarix®）獲批上市，為全球女性帶來福音。

在中國，直到2016年7月，葛蘭素史克的希瑞適®才獲得中國食品藥品監督管理局的上市許可。一支遲到十年的疫苗背後，並非沒有國人為之努力。

時針撥回2002年。廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心（廈門大學夏寧邵團隊）和養生堂萬泰共同就國產HPV疫苗研發立項。那時他們中的很多人，尚且不知道自己的名字日後將會與“首個國產HPV疫苗”牢牢捆綁在一起。

同一時期，中國醫學科學院腫瘤醫院、北京協和醫學院羣醫學及公共衞生學院教授喬友林也正帶領自己的團隊對宮頸癌篩查技術攻堅克難。2008年，他們在《柳葉刀》上發表了研究成果，團隊研發出的全新宮頸癌篩查技術，在保證準確性的前提下，降低了成本費用。

但國產疫苗的研發進度難以在短時間內趕超國外。當中國科研人員還在攻克技術難題時，由葛蘭素史克和默沙東公司研發的疫苗已在全球範圍內投入使用多年。

技術代差與進入中國的高門檻讓科學家們焦慮不已，在等待的過程中，有太多的人因患宮頸癌而離去。據《人物》報道，疫苗每延遲上市一年，將導致大約800萬適齡女性失去接種的最佳時機。

龐大的人羣基數下，解決這一問題的關鍵，就在於打破國外壟斷，實現真正的技術自主研發。

這注定是一條艱辛之路。從全球第一個HPV疫苗獲批上市算起，歐美用了二十餘年的時間跑馬圈地，已建立起從臨牀研究、生產製造到全球擴張的全產業體系。如何補短板而謀超越，成了擺在科學家與企業家面前的一道待解的難題。

暗戰：一場18年的國產HPV疫苗創新競速

五老峯下，廈門島南面，矗立着“中國最美大學”廈門大學。與百年曆史呼應的是，這所高校有着極強的科研實力。在國內唯一校企合辦的國家級傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心內，夏寧邵團隊和養生堂萬泰從這裏起航，共同開啓了國產HPV疫苗研發項目。

**事實上，研發的高難度與落地的長週期，對研發團隊來説，其實是一件再清楚不過的事。從時間來看，**2002年立項，2007年申報臨牀試驗，2019年獲准上市，2020年5月首批接種，這幾乎就等同於一個人的“青少年時代”——18年。

幾個細節描繪了研發的難度。18年的時間裏，有超2000名的科研人員參與了這項創新研發，一項實驗需要反覆操做上萬次才能成功。在工作強度的壓力下，團隊的研發人員曾一天工作20小時。

為打破國外技術壟斷，夏寧邵團隊和廈門萬泰遇到的第一個難題是需要找到區別於歐美國家的做疫苗方法，建立自主研發的表達系統。

通過文獻調研，團隊發現，歐美國家通常採用真核細胞表達系統做疫苗，比如釀酒酵母和昆蟲細胞表達系統。但當時，他們另闢蹊徑採用了大腸桿菌這種原核生物作為疫苗的表達系統。

從一開始，他們便遭到了質疑。因為用大腸桿菌做HPV疫苗，在十幾年前，這一構想只散見於個別文獻之中，在缺乏參考資料的情況下，想要落地於實踐，團隊需要拿出事實驗證。

在團隊看來，每個表達系統都有自己的特點，也可能適應不同的蛋白表達。從模擬病毒顆粒的角度來講，如果是感染人體內的病毒，有時會發生一些蛋白修飾，通常更容易在真核系統中獲得正確表達，而大腸桿菌要更難一點。

**但一旦能用大腸桿菌來正確表達的話，那麼疫苗生產工藝就會更簡單，更高效。**比如，戊肝病毒和HPV，它們衣殼蛋白中沒有顯著的糖基化修飾，也沒有發現翻譯後修飾對於病毒的組裝有影響。廈大和萬泰團隊用了七年時間，證明適合在大腸桿菌系統中表達。

“支持我們堅持下去的，更多的是一種信念。”廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心副主任張軍曾在採訪中這樣表示：“我們中國人，是可以的。”

但在枯燥的實驗室外，等待科學家們的是另一個未知的無人區——如何推動這支疫苗更快地面向市場，進一步實現產業化？

接力：讓國產HPV疫苗“飛入尋常百姓家”

這場“創新競速”的接力棒很快從科學家手中來到了萬泰手中。

讓更多的科學研究成果快速轉化——對萬泰來説，其實並不算是第一次。事實上，“國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心”正是由廈門大學與萬泰共同建設。二十餘年來，雙方在“產學研一體化”的合作互動中，曾推出全球首個戊肝疫苗等高質量疫苗成果。

儘管已有產業化經驗，但對萬泰團隊而言，市場的不確定性影響着這支HPV疫苗的商業化進程。大到臨牀試驗、生產製造與認證審批，小到每一個接種者的服務，都需要萬泰的把關與參與。

**從結果來看，他們已然獲得了成功——**臨牀研究表明，國產二價HPV疫苗對高危型HPV 16/18型引起的相關癌前病變在大規模臨牀試驗中的保護效力達到了100%。

自2010年獲得臨牀研究批件後，萬泰與廈大團隊迅速投入到了臨牀試驗中。2010年12月，I期臨牀試驗拉開序幕。截至2011年8月間，共有38名18-55歲的女性參與了試驗項目。2011年5月至2012年1月，共計1600名18-25歲的女性參與了II期試驗。到了2019年8月，III期臨牀試驗宣告結束，參與人數擴大到了七千多人，且樣本來自國內五個省份，更具有本土説服力。

這一更本土化且龐大的樣本給予了團隊成員信心，也讓馨可寧®被更多的人所認可。

“總的來説，馨可寧®所產生的保護效果非常理想。”為中國宮頸癌事業奔走呼號的喬友林不無自豪地説道。

好消息還在不斷傳來。就在一個月前，馨可寧®正式通過世界衞生組織PQ（WHO Prequalification）認證。這也是我國繼乙腦疫苗、流感疫苗、脊髓灰質炎疫苗和甲肝疫苗之後第五種通過世界衞生組織PQ認證的疫苗品種。

這意味着，這支來自中國的HPV疫苗將惠及全球尤其是廣大發展中國家的更多女性。

從2014年9月，萬泰生物與WHO聯合簽署《HPV-PQ戰略計劃和技術路線圖》算起，這條PQ認證之路走過了漫漫7年。榮耀的背後，是太多看不見的求索。認證團隊成員記得，為了讓這支疫苗能夠抵達更遠的地方，萬泰生物出動了52人，奮戰了300多天，留下了300多份文件，總計達120多萬字。

超越：一個沒有宮頸癌的新未來

一支國產HPV疫苗究竟能改變什麼？這一問題的答案對國內乃至全球宮頸癌防治均具有深遠意義。

作為宮頸癌負擔大國，我國宮頸癌發病率與死亡率均呈現上升趨勢。據估計，2020年，全年新發宮頸癌病例約11萬例，死亡約6萬例。

現實殘酷遠甚於抽象的數據。喬友林教授至今還記得，在中國下沉土地裏，存在着諸多令人心碎的故事。

他曾在文章中這樣寫道：“我曾經在山西襄垣、陽城等基層單位為很多農村婦女進行宮頸癌的篩查，看到不幸罹患宮頸癌的婦女渴望治癒、求生的眼神，也看到農村婦女因為貧窮無錢治病的無奈。”

儘管隨着公眾意識提高，人們對HPV疫苗的認知水平正不斷提升，但現實困境是由於HPV疫苗價格昂貴、缺乏適宜免疫接種策略等眾多原因，且我國尚未將HPV疫苗納入國家免疫規劃，“一針難求”仍掣肘着我國宮頸癌防治的長遠發展。

馨可寧®的上市解決了上述痛點。**一方面，基於市場供不應求與中國宮頸癌防治的現狀。**隨着馨可寧®上市，其產能有序推進下，有望進一步緩解“一針難求”現狀。截至目前，首個國產HPV疫苗已覆蓋全國2453個區縣的疾病預防控制中心（CDC），覆蓋率超過85%（全國約2880個區縣CDC）。

除此之外，與進口疫苗的高價相比，馨可寧®上市定價為329元/支 ，且只有兩針，價格為進口的一半甚至更低。

另一方面，站在更長遠的角度，馨可寧®將提升疫苗的覆蓋率，進一步助力中國消除宮頸癌。

世界衞生組織（WHO）曾在2017年的立場性文件中明確指出，9-14 歲是HPV疫苗接種的最佳年齡，而馨可寧®是國內目前唯一批准可在9-14歲實行兩針接種程序的HPV疫苗。

更為重要的是，隨着國產HPV疫苗的研發實力獲世界認可，在全球合作進程的加速下，中國技術正獲得世界的讚譽。2019年9月6日，廈門萬泰成功與全球疫苗巨頭葛蘭素史克簽署全球合作協議，研製新一代HPV疫苗。

目前，第二代HPV疫苗（九價）正在開展Ⅲ期臨牀試驗。與此同時，研究團隊敲開了第三代HPV疫苗（二十價）研製的“大門”，保護率有望達99%以上。

與之對應的是，萬泰助力科技成果產業轉化的加速。據萬泰生物近日發佈的公告顯示，公司擬定增募資不超過35億元，用於九價宮頸癌疫苗二期擴產建設項目、二十價肺炎球菌多糖結合疫苗產業化項目等建設。

喬友林曾説：“我期待着，早日在中國實現沒有宮頸癌的未來，也願意為此繼續奮鬥。”

我們正看到，在中國科學家與中國企業的合作下，前人所暢想的“一個沒有宮頸癌的未來”正從夢想照進現實。

參考資料：

1、2008年5月《英才濟蒼生》

2、2017年7月 每日人物：《一支遲到了11年的宮頸癌疫苗》

3、2019年8月 中華預防醫學雜誌：《子宮頸癌等HPV相關疾病免疫防疫專家共識目錄》

4、2020年1月 經濟日報：《中國HPV疫苗誕生記 科研團隊18年“磨一劍”》

5、2020年3月 中國生物技術網：《爭取30年在中國消除宮頸癌？趙方輝團隊，提出一條優化路徑》

6、2020年4月 廈門大學公共衞生學院宣傳部：《夏寧邵：與病毒賽跑的廈大人》

7、2020年4月 科技日報：《首個國產宮頸癌疫苗上市，二十價疫苗研製也有眉目了》

8、2020年5月 廣州日報：《10歲女孩，全國首針》

9、2020年9月 中華醫學雜誌：《WHO 全球消除宮頸癌戰略及我國面臨的挑戰和應對策略》

10、2020年10月 CST博士互助平台：《自主創新，勇攀高峯，戊肝疫苗和國產宮頸癌疫苗研發的故事》

11、2021年3月 中國婦女報：《國產HPV疫苗來了，女性打還是不打？》

12、2021年4月 知識分子：《我為什麼相信中國可以消除宮頸癌？》

13、2021年7月 人民網：《消除“宮頸癌”，這個山西人把中國經驗變為世界貢獻》

14、2021年10月 廈門網：《重磅！“海滄造”國產宮頸癌疫苗獲世界衞生組織PQ認證》

15、2021年11月 知名科技作家、教授級高級工程師陳根：《從不可治到可預防，HPV疫苗會消滅宮頸癌嗎？》

16、2021年7月 鶴慶縣人民政府網站：《鶴慶縣舉行宮頸癌疫苗捐贈儀式 》