朱爽爽：蛋白質電路實現精準控制，為納米計算機奠定基礎_風聞

近年來，隨着移動互聯網的快速發展，智能手機早已進入千家萬户，成為我們工作和生活的重要組成部分。而在整個智能手機的構成中，CPU 無疑是最為核心的部分，作為“最強大腦”控制着手機的各個功能，各大知名手機生產商也經常會將 CPU 的強大作為產品宣傳的核心。目前市面主流的芯片已經達到了 7 nm 工藝，而受制於物理的限制，科學家推測芯片製造的極限是 3 nm。也就是説，傳統芯片的性能未來將很快到達極限，人類必須找到新的方案來代替傳統芯片。

近日，來自賓夕法尼亞大學醫學院生物化學與分子生物學教授 Nikolay V. Dokholyan 帶領的研究團隊，通過在活細胞內對蛋白質進行改造，成功構建出了蛋白質邏輯門。這種蛋白質邏輯門不僅能夠實現納米計算，也能精確控制細胞的運動，為構建複雜的納米計算奠定了基礎。

對此，Dokholyan 教授表示，“我們的研究是一個重要的里程碑，證明了在蛋白質中嵌入條件操作並控制其功能的能力，不僅為分子納米計算鋪平了道路，也能夠使我們更深入地瞭解人類生物學和疾病，併為精準療法的發展做出貢獻。”

相關研究以“Two-input protein logic gate for computation in living cells”為題，發表在最新一期的 Nature Communication 雜誌上。

電子計算的基礎，邏輯門

邏輯門，也就是人們常説的 0 和 1，是構建計算機的基礎。現代電子計算機主要使用電氣元件來實現邏輯門的操作，電氣元件的類型決定了計算機的性能, 從電子管到晶體管, 從分立元件到集成電路以致微處理器，每一次改變都促使計算機發生飛躍性的發展。

現代硅基計算機採用二進制系統（1 代表肯定，0 代表否定），廣泛使用布爾邏輯體系來實現邏輯運算。實現這些運算的基本法則稱之為邏輯門。例如，最簡單的邏輯門是單個輸入對應單個輸出。非門（NOT）將所有接收到的信號值反轉，而是門（YES）則不改變原來的信號值。PASS1 將所有輸入信號以 1 輸出，而 PASS0 將所有輸入信號以 0 輸出。

此外，二信號輸入邏輯門允許有更多運算，如 AND 門只有當兩輸入信號均為 1 時才輸出 1。這些簡單的邏輯門（單輸入，多輸入）可以集成連接起來，構建出更為複雜的邏輯運算，如半加器、半減器等（例如半加法器是由一個異或門和與門並聯形成，其中與門的輸出構成半加法器的“進”位，異或門的輸出構成半加法器的“和”位，這兩種基本的邏輯門共享相同的輸入）。

電子計算機處理系統將電子信號轉換成二進制信號，並對每個信號建立起閾值和邏輯轉換。0 用於代表信號大小低於閾電位，而 1 代表信號高於閾電位。通過設計特定電路可以對輸入信號（電壓）進行操作，從而實現邏輯轉換，這種特定電路的即為邏輯門電路。

例如，如果一個電路對輸入的電流信號不產生任何影響，僅實現一個傳遞的作用。輸入信號高於閾電位 （1），輸出信號也會高於閾電位（1）；同樣輸入信號低於閾電位的（0），輸出信號也會低於閾電位（0），這樣就是一個肯定邏輯轉換。在否定的邏輯轉換中，其對應的電路處理輸入信號的方式相反。現代微處理器就是將這些標準化的邏輯門電路集成在一起，用於實現各種功能的運算。

現代電子計算機發展的一個瓶頸問題是關於邏輯電路的微型化。電子線路的製造主要是通過大規模的自上而下的方式實現電路元件的微型化。這種方式使工程師們不斷地操縱更小尺度的物理元件，但它受內在物理定律限制。因此，如果能夠利用生物分子實現自下而上地構建納米元件時，在分子水平處理信息，那麼就將有望設計出比現代計算機更小更強大的納米計算機。

蛋白質替代晶體管實現邏輯計算

理論上，上述廣泛應用於硅基計算機邏輯運算概念，也可以用生物分子來實現，即使用功能性生物分子來實現邏輯門的操作。在生物分子水平，蛋白質接收不同的化學輸入信號，並將產物分子輸出，有時蛋白自身的修飾可以看作一種輸出。

實際上，相比於硅基計算機，人體是一台更加強大、巧奪天工的超級計算機，在體內分分秒秒進行着大量的邏輯運算，從而控制生物的新陳代謝、生長、繁殖、應激、行為及思想。從這個角度出發，利用生物分子替代電子元件來構建功能強大的生物計算機有巨大的潛力。

在本研究中，為了設計最基本邏輯門，Dokholyan 教授將目光放在了蛋白質粘着斑激酶（FAK）上，這種酶主要參與細胞粘附和運動，與癌症轉移密切相關。首先，研究人員在編碼 FAK 蛋白的基因中引入了一個名為 uniRApr 的雷帕黴素敏感域，以及一個名為 LOV2 的光敏感域。這兩個結構域分別對雷帕黴素和光做出反應，形成一個雙輸入的邏輯“或門”。也就是説，激活任意結構域均可引起蛋白質反應。

圖 | 蛋白質邏輯門（來源：Nature）

隨後，研究人員將改造後的基因插入到 HeLa 細胞中，使用共聚焦顯微鏡在體外進行細胞觀察，以及研究光或雷帕黴素刺激對細胞行為的影響。結果發現，光或雷帕黴素可以快速激活 FAK，導致 HeLa 細胞內部的一系列變化，增強細胞粘附能力，降低運動能力。這一研究結果表明，使用化學或光遺傳學開關可以對蛋白質的功能進行正向調節，FAK 激活可以顯著降低細胞外基質活性並降低細胞運動性。這項工作為蛋白質功能的精細化調控，以及構建複雜的納米級計算奠定了基礎。

總體而言，蛋白質計算作為一個新興的研究領域，該研究通過蛋白質分子生物化學性質來實現邏輯運算功能。由於蛋白質計算機是納米尺度的分子計算機，在很小的體積內可以實現極大數量的蛋白質分子，因此其擁有無與倫比的並行計算能力。Dokholyan 教授表示，“未來，他們將在生物體內進一步評估蛋白質分子納米計算的潛力。”

參考資料

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26937-x#Sec7

https://www.genengnews.com/news/nanocomputing-shows-it-can-control-protein-function/