免疫療法治療肝癌，全面延長患者生命還需要做什麼？| Nature綜述_風聞

在過去5年裏，免疫檢查點抑制劑給肝細胞癌的治療帶來了革命性的變化，抗PD-L1抗體atezolizumab與抗VEGF抗體bevacizumab聯用作為一線療法，與此前的標準療法相比，首次顯著延長晚期肝癌患者的生命。這一組合也成為FDA批准的首個肝癌一線免疫療法。近日，雙重免疫療法組合和抗PD-L1抗體與酪氨酸激酶抑制劑聯用也在一線治療肝癌的臨牀試驗中獲得積極結果。

日前，Nature Reviews Clinical Oncology發表的一篇綜述詳述了這些免疫組合療法產生顯著療效的機理，並且對免疫療法在治療早期和中期肝癌方面的前景進行了展望。

免疫檢查點抑制劑組合療法的協同作用

目前基於免疫檢查點抑制劑的組合療法包括與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯用，或與抗VEGF抗體聯用。這些組合的一個共性是抑制VEGF信號通路。肝細胞癌的腫瘤血管網絡出現異常，抑制VEGF信號可以起到兩個主要作用：（1）削減血管增生，導致缺氧狀態；（2）血管結構的正常化，這可以改善藥物的遞送，以及潛在促進免疫細胞從血管中遷移到腫瘤組織中，更有效地進行免疫監控。

在血管增生作用之外，VEGF還是一種強力的免疫調節分子，對腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），髓源性抑制細胞（MDSCs），調節性T細胞（Treg）和效應T細胞的功能都有影響。比如，抗VEGF療法可以降低MDSCs和Treg的腫瘤浸潤和活性，以及減少巨噬細胞向免疫抑制的M2類型分化。

因此，將免疫檢查點抑制劑與抗VEGF藥物聯用，可以在多方面產生協同作用。

抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑之間協同作用的生物學機制（圖片來源：參考資料[1]）

多酪氨酸激酶抑制劑的潛在協同作用並不侷限於抑制VEGF信號通路，它們還可以阻斷防止免疫細胞浸潤的信號通路，包括MAPK、CDK4/6、WNT、或PI3K信號通路。不同的TKI還具有獨特的功能，比如lenvatinib與抗PD-1抗體聯用可以特異性降低腫瘤中的Treg細胞數量。與cabozantinib相關的免疫調節作用導致N1中性粒細胞的增多。

目前，有20多項3期臨牀試驗正在檢驗不同組合療法治療肝癌的療效，它們的試驗結果有望進一步改進肝癌的治療選擇。研究人員也在探索進一步改進療效的策略。

改進免疫組合療法效果的策略

目前，進一步改進免疫組合療法療效的主要策略之一是發現具有預測療效的生物標誌物，從而根據它們發現最可能獲益的患者。比如，在2021年發表的一項系統性薈萃研究發現，在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，肝炎病毒感染相關的肝細胞癌患者與非病毒起因的肝細胞癌患者相比，獲得更為顯著的總生存期（OS）獲益。動物實驗也顯示非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影響的肝臟中積累了更多耗竭的CD8陽性T細胞。這些數據支持根據肝細胞癌的起因來細分患者。

在其它癌症種類（比如肺癌、尿路上皮癌）中用於預測免疫療法應答的PD-L1表達水平、微衞星不穩定性和腫瘤突變負荷（TMB）在肝細胞癌中的作用尚未得到確認。近年來的一個獲得關注的研究方向是利用基因表達特徵來預測對免疫療法的反應。比如，一款包含4種炎症相關基因的分子檢測能有效預測對免疫療法的應答。目前，臨牀試驗還在檢驗患者微生物組多樣性對免疫療法的影響。

此外，研究人員也在嘗試更多種免疫療法組合的效果，包括將免疫檢查點抑制劑與細胞療法、腫瘤疫苗和溶瘤病毒聯用。

在晚期肝癌患者中獲得可喜療效後，將免疫療法用於中期和早期肝癌患者的臨牀試驗也在進行中。

免疫療法在不同肝癌階段改進現有治療策略的機會（圖片來源：參考資料[1]）

免疫療法在中期和早期肝癌患者中的機會

中期肝癌患者目前的常見治療策略為肝動脈化療栓塞（TACE），這是在不能手術切除的患者中常用的局部化療方法。將免疫療法與之聯用有很強的理論基礎，因為常規局部療法殺死癌細胞後會增強腫瘤相關抗原的呈遞，進一步增強免疫檢查點抑制劑的效果。在臨牀試驗中，抗CTLA-4抗體tremelimumab與TACE聯用，增強了T細胞的浸潤，26%的患者在局部常規治療之外的病灶也獲得了客觀緩解。而且加入抗血管增生藥物，可能進一步增強局部療法與免疫檢查點抑制劑聯用的治療效果。這一策略目前在多個3期臨牀試驗中接受檢驗。

在早期肝癌患者中，目前多款免疫檢查點抑制劑作為單藥或組合療法的一部分，正在臨牀試驗中作為手術後的輔助療法接受評估。它們有望延長患者的無癌生存時間。

免疫療法治療早期肝癌的部分3期臨牀試驗（圖片來源：參考資料[1]）

此外，免疫組合療法作為手術前的新輔助治療，在治療早期肝細胞癌患者時也獲得了初步積極臨牀結果。日前在Nature Cancer上發表的一項研究顯示，多激酶抑制劑cabozantinib與抗PD-1抗體nivolumab聯用，可以縮小患者肝臟的腫瘤大小，讓原本無法接受切除手術的肝癌患者獲得接受潛在治癒性手術的機會，有望大幅度提高他們的生存期。

免疫療法作為新輔助治療的另一個潛在用途是讓原本不適合接受肝移植的患者能夠接受肝移植。不過由於免疫檢查點抑制劑激活了人體的免疫系統，這可能導致患者更容易排斥移植的肝臟。因此，這一策略需要經過嚴格設計的臨牀試驗的驗證。

結語

免疫檢查點抑制劑讓晚期肝癌的治療進入了一個新時代。Atezolizumab/bevacizumab組合的獲批為一線治療晚期肝癌設立了一個新的標杆（中位總生存期約為20個月）。如何在這一基礎上進一步提高？綜述作者指出，這需要我們對一線療法耐藥性的產生機制進行更為全面和深入的理解，目前這些研究仍然處於早期階段。與此同時，臨牀實踐將指導新一線療法的開發，比如名為Morpheus肝臟研究的傘式臨牀試驗（umbrella trial）將在atezolizumab/bevacizumab的基礎上添加其它創新療法。未來的一線療法可能包含三聯組合療法或者基於生物標誌物的精準治療方案。

隨着這一領域研發活動的不斷進展，作者相信，未來各個階段肝癌患者的生存時間都會得到進一步的提高。