Nature論文顯示滅活疫苗導致血糖異常、電解質紊亂？實際還差十萬八千里_風聞

10月26日，Nature旗下的Cell Discovery 在線發表了上海東方醫院幹細胞研究與臨牀轉化研究所劉繼平（Jiping Liu）等撰寫的論文《綜合調查顯示接種COVID-19疫苗後病理生理變化（與感染）一致》，人名和論文名為谷歌翻譯結果，不一定準確。

                                    http://t.cn/A6xL2aqC

 該論文的主要結果和結論是：接種滅活疫苗者與自然感染者的某些生理指標（血糖、血鉀/鈉、凝血因子、膽固醇、膽汁酸、肌酐）變化趨勢相似，他們的免疫細胞基因和細胞因子表達有很多變化，作者認為這是滅活疫苗模擬了感染所致，所以他們建議糖尿病、電解質紊亂、腎功能障礙和凝血障礙患者接種滅活疫苗需要非常小心。

Nature的Cell Discovery是生命科學領域的權威期刊之一，根據360期刊網的評估，該期刊的在同類期刊中排名前15%以內（http://t.cn/A6xISgNW）。如果該期刊編輯沒有看走眼，或者不是中國疫苗黑，那麼可以認為該論文值得重視。

在論文網頁界面上點擊劉繼平的姓名，可以看到其發表的另外三篇論文，均為微觀層面的蛋白質/細胞/藥物功能研究，無一涉及疫苗。

得出這樣的結論，至少表明作者認為滅活疫苗與指標病理性變化存在因果關係，進而對相關疾病患者接種滅活疫苗表達了擔心。作者並未表示滅活疫苗會導致健康人罹患相關疾病（即滅活疫苗不安全），但該研究結論很容易被誤讀出這樣的意思。

最近有多人拿着該論文結論，向我求證滅活疫苗的安全性。我的答覆是：全球接種COVID-19疫苗已經超過70億劑，其中主要是滅活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗，後兩者的不良反應率明顯高於前者，但並未有證據表明接種這些疫苗後需要擔心罹患糖尿病、電解質紊亂、腎功能障礙和凝血障礙。真實世界的數據，遠比該論文中的機制性研究有説服力。

當時，我還沒有詳細看過論文。今天我看過論文，認為該研究在科學上存在很多問題，導致其結論嚴重高估滅活疫苗的風險。以下是該論文在研究設計和討論過程中的四大侷限性。

（一）樣本量太小

該研究只是對11名健康成人接種滅活疫苗後指標變化的研究，其中5人按間隔14天，6人按間隔28天接種的2劑科興中維滅活疫苗。

這個樣本量太小，即便觀察到一些指標變化，在科學性上也不足以認為這就是疫苗模擬感染引起的，除非作者對疫苗安全性有偏見。

同時，因為樣本量太小，其不得不使用統計效率最低的非參數檢驗方法——秩和檢驗法，來判斷指標值是否異常，其判斷結果的可信度也不高。

該研究檢測的指標一共有9大類43個，實際出現異常的是7大類10個，異常指標僅佔比23%，從散點圖來看偏離正常值的人數不多，且偏離度不大。

論文中展示的糖化血紅蛋白指標，在接種疫苗後28天、42天、90天，僅有少數人（一個點代表一個人）略高於正常值上限的虛線。

以11人的樣本量檢測到上述輕微指標異常的結果，做出負面解釋的空間非常有限。如果樣本量增至30人以上，才比較有説服力。

（二）指標含義不清

由於血糖的起伏較大，所以業內公認用較為穩定的糖化血紅蛋白，來反映一個人的長期平均血糖水平。糖化血紅蛋白含量，反映的是過去8~12周平均血糖水平。

該研究中28天（4周）和42天（6周）的糖化血紅蛋白，反映的只能是接種疫苗前2～4周的平均血糖水平，因此無法證明這種變化是接種疫苗所致。

另外，作者使用的糖化血紅蛋白計量單位是mmol/L，這不是標準的計量單位%或mmol/mol，也許只是作者筆誤，如果不是筆誤則説明作者對這個指標一知半解。

再比如感染指示的2個指標，均未顯示異常，不支持作者聲稱的疫苗模擬感染。其他指標就不一一解釋了。

（三）缺乏對照組

這是一個非常嚴重的問題。論文中的指標比較，是被研究對象不同時間點檢測結果的比較，屬於內部對照，其意義非常有限。

更科學的研究設計，必須設置外對照。外對照有兩種情況，一種是空白對照，就是再選與研究組各方面相似的一組人，不接種疫苗，於同樣的時間點採血檢測；另一種是給這一組人接種其他疫苗，稱為平行對照。

該研究中，用平行對照是最佳策略。平行對照組接種的疫苗，可以有流感疫苗（將病毒滅活後裂解做成的疫苗）、狂犬病疫苗（和COVID-19滅活疫苗一樣，用Vero細胞培養病毒後滅活製成）、甲肝滅活疫苗（也有Vero細胞版本）。

上述三種對照疫苗的安全性久經考驗。如果研究發現，這三種疫苗接種後的指標也有類似異常，意味着這種異常並沒有多大實際意義，因為現實中這些疫苗廣泛接種後並未引起相應疾病的發生，所以也不應該認為COVID-19滅活疫苗會有問題。如果這些疫苗接種後的指標沒有異常，只有COVID-19滅活疫苗出現了異常，那就要考慮是COVID-19滅活疫苗特有的問題，還是研究設計的問題。

以我對疫苗安全性的理解，我認為三種對照疫苗接種後的指標可能有少量異常，但很可能與COVID-19滅活疫苗的異常指標不同，不一定能找到規律，對實際的疫苗安全性也沒有影響。好比健康人飯後血糖也會略高一些，即便偶爾高於正常值上限，離糖尿病還是有很遠的距離。

如果作者繼續研究兒童接種COVID-19滅活疫苗的指標變化，那麼也可以有脊灰滅活疫苗、手足口疫苗和甲肝滅活疫苗作為平行對照組。

（四）免疫細胞變化分析與指標異常沒有直接關係

論文的結果部分有四大部分，第一部分是抗體變化（與疫苗安全性無關，不做討論）；第二部分43個生理指標的變化；第三部分是免疫細胞的基因表達變化；第四部分是免疫細胞的細胞因子調控變化。

第二部分合計789字，第三部分和第四部分合計3128字，可見後兩部分所佔篇幅更多，是作者真正關注的內容。這兩部分涉及微觀機制層面，各種細胞名稱、基因名稱、細胞因子名稱讓人看得眼花繚亂，高大上感十足。可以從下面這個單核細胞元病毒特徵分數與相關通路圖體會一二。

這些細胞學/基因/蛋白組學的數據，是其得以在Nature的Cell Discovery 上發表的關鍵。如果只是第一部分抗體分析和第二部分血液中生理指標檢測，就顯得層次太低，根本不可能被髮表。

然而，對於任何疫苗接種，都能用同樣的方法去檢測分析，結果也是大同小異，無非是某些基因表達了，某些細胞/通路激活了，某些細胞因子分泌減少了等等。疫苗就是要刺激免疫系統，那麼免疫細胞發生這樣那樣的改變，不是一件再正常不過的事情麼？

問題是，免疫細胞的改變和前面的生理指標異常，有直接或間接關係麼？

論文中沒有討論兩者的關係，我認為作者完全不知道兩者如何建立聯繫，所以他們迴避了這種討論。然而，作者不明示兩者之間的關係不明確，讀者就可能誤以為是免疫細胞變化造成了生理指標的異常，而後者可能產生實質性的病理變化甚至患病，讀者就會誤以為滅活疫苗不安全。

 綜上所述，這篇論文就是作者用其慣用的研究工具，對小樣本的滅活疫苗接種者做了一個無對照組的研究。不能説其結果毫無意義，但作者顯然是擴大了這種意義，進而誤導讀者高估疫苗的風險。

從我多年疫苗科普工作中與臨牀醫生的接觸來看，大多數臨牀醫生對疫苗的安全性持懷疑/警惕態度。這篇論文在結果非常有限的情況下，對滅活疫苗安全性做出較為嚴重的負面評價，應該是作者們潛意識裏對疫苗安全性態度的體現。

如果他們對疫苗安全性有正確認識，就應該在文中謹慎地指出：因為研究方法上存在很大的侷限性，這種指標異常的臨牀意義非常有限，完全不足以對滅活疫苗的安全性構成質疑。