Nature論文顯示滅活疫苗導致血糖異常、電解質紊亂?實際還差十萬八千里_風聞
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2021-11-22 08:46
10月26日,Nature旗下的Cell Discovery 在線發表了上海東方醫院幹細胞研究與臨牀轉化研究所劉繼平(Jiping Liu)等撰寫的論文《綜合調查顯示接種COVID-19疫苗後病理生理變化(與感染)一致》,人名和論文名為谷歌翻譯結果,不一定準確。
該論文的主要結果和結論是:接種滅活疫苗者與自然感染者的某些生理指標(血糖、血鉀/鈉、凝血因子、膽固醇、膽汁酸、肌酐)變化趨勢相似,他們的免疫細胞基因和細胞因子表達有很多變化,作者認為這是滅活疫苗模擬了感染所致,所以他們建議糖尿病、電解質紊亂、腎功能障礙和凝血障礙患者接種滅活疫苗需要非常小心。
Nature的Cell Discovery是生命科學領域的權威期刊之一,根據360期刊網的評估,該期刊的在同類期刊中排名前15%以內(http://t.cn/A6xISgNW)。如果該期刊編輯沒有看走眼,或者不是中國疫苗黑,那麼可以認為該論文值得重視。
在論文網頁界面上點擊劉繼平的姓名,可以看到其發表的另外三篇論文,均為微觀層面的蛋白質/細胞/藥物功能研究,無一涉及疫苗。
得出這樣的結論,至少表明作者認為滅活疫苗與指標病理性變化存在因果關係,進而對相關疾病患者接種滅活疫苗表達了擔心。作者並未表示滅活疫苗會導致健康人罹患相關疾病(即滅活疫苗不安全),但該研究結論很容易被誤讀出這樣的意思。
最近有多人拿着該論文結論,向我求證滅活疫苗的安全性。我的答覆是:全球接種COVID-19疫苗已經超過70億劑,其中主要是滅活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗,後兩者的不良反應率明顯高於前者,但並未有證據表明接種這些疫苗後需要擔心罹患糖尿病、電解質紊亂、腎功能障礙和凝血障礙。真實世界的數據,遠比該論文中的機制性研究有説服力。
當時,我還沒有詳細看過論文。今天我看過論文,認為該研究在科學上存在很多問題,導致其結論嚴重高估滅活疫苗的風險。以下是該論文在研究設計和討論過程中的四大侷限性。
(一)樣本量太小
該研究只是對11名健康成人接種滅活疫苗後指標變化的研究,其中5人按間隔14天,6人按間隔28天接種的2劑科興中維滅活疫苗。
這個樣本量太小,即便觀察到一些指標變化,在科學性上也不足以認為這就是疫苗模擬感染引起的,除非作者對疫苗安全性有偏見。
同時,因為樣本量太小,其不得不使用統計效率最低的非參數檢驗方法——秩和檢驗法,來判斷指標值是否異常,其判斷結果的可信度也不高。
該研究檢測的指標一共有9大類43個,實際出現異常的是7大類10個,異常指標僅佔比23%,從散點圖來看偏離正常值的人數不多,且偏離度不大。

論文中展示的糖化血紅蛋白指標,在接種疫苗後28天、42天、90天,僅有少數人(一個點代表一個人)略高於正常值上限的虛線。
以11人的樣本量檢測到上述輕微指標異常的結果,做出負面解釋的空間非常有限。如果樣本量增至30人以上,才比較有説服力。
(二)指標含義不清
由於血糖的起伏較大,所以業內公認用較為穩定的糖化血紅蛋白,來反映一個人的長期平均血糖水平。糖化血紅蛋白含量,反映的是過去8~12周平均血糖水平。
該研究中28天(4周)和42天(6周)的糖化血紅蛋白,反映的只能是接種疫苗前2~4周的平均血糖水平,因此無法證明這種變化是接種疫苗所致。
另外,作者使用的糖化血紅蛋白計量單位是mmol/L,這不是標準的計量單位%或mmol/mol,也許只是作者筆誤,如果不是筆誤則説明作者對這個指標一知半解。
再比如感染指示的2個指標,均未顯示異常,不支持作者聲稱的疫苗模擬感染。其他指標就不一一解釋了。
(三)缺乏對照組
這是一個非常嚴重的問題。論文中的指標比較,是被研究對象不同時間點檢測結果的比較,屬於內部對照,其意義非常有限。
更科學的研究設計,必須設置外對照。外對照有兩種情況,一種是空白對照,就是再選與研究組各方面相似的一組人,不接種疫苗,於同樣的時間點採血檢測;另一種是給這一組人接種其他疫苗,稱為平行對照。
該研究中,用平行對照是最佳策略。平行對照組接種的疫苗,可以有流感疫苗(將病毒滅活後裂解做成的疫苗)、狂犬病疫苗(和COVID-19滅活疫苗一樣,用Vero細胞培養病毒後滅活製成)、甲肝滅活疫苗(也有Vero細胞版本)。
上述三種對照疫苗的安全性久經考驗。如果研究發現,這三種疫苗接種後的指標也有類似異常,意味着這種異常並沒有多大實際意義,因為現實中這些疫苗廣泛接種後並未引起相應疾病的發生,所以也不應該認為COVID-19滅活疫苗會有問題。如果這些疫苗接種後的指標沒有異常,只有COVID-19滅活疫苗出現了異常,那就要考慮是COVID-19滅活疫苗特有的問題,還是研究設計的問題。
以我對疫苗安全性的理解,我認為三種對照疫苗接種後的指標可能有少量異常,但很可能與COVID-19滅活疫苗的異常指標不同,不一定能找到規律,對實際的疫苗安全性也沒有影響。好比健康人飯後血糖也會略高一些,即便偶爾高於正常值上限,離糖尿病還是有很遠的距離。
如果作者繼續研究兒童接種COVID-19滅活疫苗的指標變化,那麼也可以有脊灰滅活疫苗、手足口疫苗和甲肝滅活疫苗作為平行對照組。
(四)免疫細胞變化分析與指標異常沒有直接關係
論文的結果部分有四大部分,第一部分是抗體變化(與疫苗安全性無關,不做討論);第二部分43個生理指標的變化;第三部分是免疫細胞的基因表達變化;第四部分是免疫細胞的細胞因子調控變化。
第二部分合計789字,第三部分和第四部分合計3128字,可見後兩部分所佔篇幅更多,是作者真正關注的內容。這兩部分涉及微觀機制層面,各種細胞名稱、基因名稱、細胞因子名稱讓人看得眼花繚亂,高大上感十足。可以從下面這個單核細胞元病毒特徵分數與相關通路圖體會一二。
這些細胞學/基因/蛋白組學的數據,是其得以在Nature的Cell Discovery 上發表的關鍵。如果只是第一部分抗體分析和第二部分血液中生理指標檢測,就顯得層次太低,根本不可能被髮表。
然而,對於任何疫苗接種,都能用同樣的方法去檢測分析,結果也是大同小異,無非是某些基因表達了,某些細胞/通路激活了,某些細胞因子分泌減少了等等。疫苗就是要刺激免疫系統,那麼免疫細胞發生這樣那樣的改變,不是一件再正常不過的事情麼?
問題是,免疫細胞的改變和前面的生理指標異常,有直接或間接關係麼?
論文中沒有討論兩者的關係,我認為作者完全不知道兩者如何建立聯繫,所以他們迴避了這種討論。然而,作者不明示兩者之間的關係不明確,讀者就可能誤以為是免疫細胞變化造成了生理指標的異常,而後者可能產生實質性的病理變化甚至患病,讀者就會誤以為滅活疫苗不安全。
綜上所述,這篇論文就是作者用其慣用的研究工具,對小樣本的滅活疫苗接種者做了一個無對照組的研究。不能説其結果毫無意義,但作者顯然是擴大了這種意義,進而誤導讀者高估疫苗的風險。
從我多年疫苗科普工作中與臨牀醫生的接觸來看,大多數臨牀醫生對疫苗的安全性持懷疑/警惕態度。這篇論文在結果非常有限的情況下,對滅活疫苗安全性做出較為嚴重的負面評價,應該是作者們潛意識裏對疫苗安全性態度的體現。
如果他們對疫苗安全性有正確認識,就應該在文中謹慎地指出:因為研究方法上存在很大的侷限性,這種指標異常的臨牀意義非常有限,完全不足以對滅活疫苗的安全性構成質疑。