基石恆瑞再現10億元級藥物合作項目 國產創新藥企強強聯手緣何成趨勢_風聞

恆瑞醫藥與萬春醫藥的超10億級合作餘温未散，近日，恆瑞醫藥又發佈公告稱，與基石藥業達成超10億級的戰略合作協議，引進基石藥業抗CTLA-4單克隆抗體CS1002，恆瑞醫藥將獲得CS1002在大中華地區研發、註冊、生產和商業化的獨佔權利。

21世紀經濟報道記者梳理發現，近年來中國藥企之間的合作也在發生變化，較早時間中國以仿製藥為主，藥企之間的合作較少，較多的是流通企業的代理模式為主，在近5年來尤其是中國生物醫藥創新企業開始進入商業化階段後，中國藥企之間的合作更為頻繁，正大天晴與億一生物、康方藥業，天境生物與濟川藥業之間的合作等。

這些合作很多都是在面臨商業化前，也就是在臨牀試驗的較後期確定性較強的階段。如此次恆瑞醫藥與基石醫藥合作的藥物，才在今年9月份舉行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上發佈Ib期研究（CS1002-101，NCT03523819）初步結果。在業界看來，這實際是恆瑞醫藥對其臨牀價值本身的認可。

醫藥行業資深人士史立臣向21世紀經濟報道記者指出，出現上述國內藥企之間聯合進行商業化尤其是聯合開發的現象，與以往仿製藥時代有着明顯的區別，之所以這些合作近年頻繁出現，是因為國家在積極鼓勵創新，提倡以臨牀價值本身為導向，研發實力是企業最核心的競爭力。

11月19日，此前引發業內熱議的CDE《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》正式落地施行，標誌着中國創新藥研發進入了一個以臨牀價值為導向，以患者為核心的新時代。

此前在一次行業大會上，國家藥監局藥品審評中心(CDE)副主任周思源也指出，藥物創新更需要關注患者的需求，對臨牀價值給予關注，充分探索臨牀價值。未來還會有更多與藥物創新發展規律相適應、體現臨牀價值的要求出台，助力中國藥物創新的發展。

強強聯合

據恆瑞醫藥公告稱，恆瑞醫藥將向基石藥業支付人民幣5200萬元的首付款，CS1002在許可地域每一個註冊性臨牀研究達到主要終點和每一個適應症在許可地域獲批上市，恆瑞醫藥將向基石藥業分別支付人民幣1000萬元和人民幣1500萬元。從CS1002在許可地域首次商業銷售之日起，恆瑞醫藥將根據實際年淨銷售額向基石藥業支付累計不超過人民幣11.85億元的里程碑款。除此之外，恆瑞醫藥還將向基石藥業支付銷售提成。

實際上，除了上述合作外，近年來，醫藥行業掀起一場廣泛的合作風潮，尤其是近半年來，創新藥企間合作潮起，且涉及的合作金額巨大。

如今年8月26日，恆瑞醫藥公告稱，與大連萬春簽訂戰略合作協議，對大連萬春進行1億人民幣股權投資並支付總計不超過13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春授予恆瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區的聯合開發權益以及獨家商業化權益。

幾日後，8月29日，億帆醫藥子公司億一生物與正大天晴子公司南京順欣達成協議，億一生物將其新型生物藥艾貝格司亭α（F-627、Ryzneuta）的中國商業化權益獨家授權給正大天晴南京順欣，並將獲得最高可達2.1億元的首付款與里程碑付款以及兩位數的分級淨銷售提成費用。

11月11日，濟川藥業發佈公告稱，與天境生物達成協議，獲得天境生物長效重組人生長激素伊坦生長激素（TJ101）在中國大陸地區進行的開發、生產及商業化獨家許可，總交易金額不超過20.16億元人民幣。

億一生物首席執行官劉巨波在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，以往都是以仿製藥為主，基本沒有臨牀進展中的合作，而隨着近年來中國創新藥的發展，越來越多的企業加大研發投入開發創新藥。在此基礎上，也有多種商業化的模式，如上述的藥企之間就臨牀期間藥物的開展合作等。

不過，值得注意的是，上述合作的藥物很多都是已經進入臨牀3期，即將面臨商業化的產品。而此次，恆瑞醫藥與基石藥業合作的CTLA-4單克隆抗體CS1002剛在不久前舉辦的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公佈了臨牀1b期初步結果。

上述公告顯示，CS1002是基石藥業研發的全人源抗CTLA-4單克隆抗體，目前在中國、澳大利亞進行Ⅰ期臨牀試驗。CS1002可通過結合CTLA-4阻斷CTLA-4介導的免疫抑制反應，同時下調Treg對免疫應答的抑制，從而增強抗腫瘤免疫效應。

經查詢，目前全球僅有一款抗CTLA-4單抗獲批上市，為ipilimumab（BMS，商品名為Yervoy)。Yervoy已在中國獲批上市。EvaluatePharma數據庫顯示，2020年Yervoy的全球銷售額約16.90億美元。據瞭解，CS1002是屬於2類改良型新藥。

基石藥業首席科學官謝毅釗博士介紹稱，CTLA-4是一個重要的T細胞激活的負調因子。國內外多個靶向CTLA-4的臨牀研究正在開展，此次CS1002和CS1003聯合治療在未接受過抗PD(L)1治療的MSI-H/dMMR實體瘤患者和經抗PD(L)1治療失敗的黑色素瘤患者中的臨牀療效數據令人鼓舞，並展示出良好的安全性。這些數據支持CS1002和CS1003聯合療法進一步臨牀開發。

在業內看來，以往跨國藥企之間的商業合作、共同開發的案例較多，中國藥企之間的合作鮮少，但隨着中國創新藥的發展，企業研發力度的加大，也將會出現越來越多的中國案例，通過合作，可以最大的優勢互補化，而且可以風險共擔、靈活調動雙方資源，更好地推進研發，加速商業化進程，更好地惠及更多的患者。

臨牀價值導向

之所以近年來才出現基於臨牀的合作，劉巨波認為這實際與中國醫藥發展的階段有關。

此前啓明創投投資合夥人唐豔旻根據公開信息整理了中國醫藥發展階段性特點，並向21世紀經濟報道記者介紹稱：第一階段是20世紀末，中國處於仿製藥階段，代表品種是阿莫西林，2018年全年銷量在15億元。第二階段是2010年後，中國進入Me-too藥時期，代表品種是鹽酸埃克替尼，一年銷量也在15億元。2020年之後，中國則進入了快速跟進式創新時期，代表品種是PD-1抗體，西南證券預測國內約300億元市場規模；同時，2020年也進入了First-in-class藥物創新，代表品種為SHP2抑制劑，高盛預測其全球銷售額或達到26億美元。

近年來，我國也在積極推動創新藥發展，同時也一直堅持要求創新藥需要堅持臨牀價值導向。

如11月19日，CDE正式發佈的《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》，就是為強調以臨牀價值為導向，以患者為核心的研發理念，促進抗腫瘤藥科學有序的開發。

實際上，這也是目前一些大企業之間合作的一個重要“評價指標”基礎。

例如，此前諾華斥資22億美元買入百濟神州PD-1百澤安，鉅額資金創下了彼時中國藥物“出海”記錄。百濟神州首席財務官兼首席戰略官梁恆博士表示諾華引進該藥物是看好其療效，以期共同開發這個藥物。

據瞭解，百澤安獨特性在於相關試驗的核心設計是通過Fc改造去除ADCP效應，這樣可以避免巨噬細胞殺傷T細胞。在霍奇金淋巴瘤治療上，百澤安的完全緩解率達到61.4%，較之其他PD-1抗體要高。

而此次恆瑞醫藥看中的則是基石藥業在抗CTLA-4單抗CS1002早期臨牀得到了很好的結果，包括尋找多種有差異化的不同劑量的方案，實現在更多適應症中提供更安全、有效的效果。

根據公告顯示，區別於以往CTLA-4靶點藥物的是，基石藥業在早期開發中測試了CS1002不同劑量給藥方案，並且在三個適應症中展現出令人鼓舞的療效和安全性，為CS1002作為腫瘤免疫聯合療法的重要地位提供了概念性驗證。

基石藥業的抗CTLA-4單抗CS1002和抗PD-1單抗CS1003聯合治療，在上述謝毅釗提到的兩個瘤種中均展現了優異和可持續的初步抗腫瘤活性。其中，CS1002較低劑量組（0.3mg/kg, Q6W）可能具有更優的安全性，與恆瑞已有抗腫瘤產品進行聯合，將有望最大化其治療潛力，為患者帶來更多的治療選擇。

事實上，無論是抗PD-1單抗還是抗CTLA-4單抗都是全球熱門靶點新藥，其中抗PD-1單抗某種意義上還被視為生物醫藥嚴重“內卷”的代名詞，但從諾華、恆瑞醫藥等案例看，真正有臨牀價值的藥物仍是需求巨大。

對於所謂的“內卷”以及需求問題，BMS全球藥物開發執行副總裁兼首席醫學官Samit Hirawat博士近日在接受21世紀經濟報道記者專訪時表示：“這個‘內卷’的英文是involution，我覺得對付它最好的辦法，叫evolution，翻譯成中文就是演化、進化。不能停留在一個地方，而是要不斷去發展、變化、演進，才能夠應對這樣一種‘內卷’。”

與此同時，Samit Hirawat也以目前市場熱度較高、競爭較為激烈的PD-1舉例稱，在幾年前，如何將PD-1這樣一個免疫抑制劑和化療結合起來，用於病患的治療是件很難想象的事情，但就是通過這樣一種演化的思路及創新的思維，推動了它的發展，現在歐狄沃®（PD-1“O”藥）已在全球66個國家和地區獲批共11個瘤種、20種以上的適應症，逸沃®（全球首款CTLA-4抑制劑）也有越來越多的適應症獲批，這都是代表了這樣一種不斷的推進、不斷的演化的思路。

來源：21世紀經濟報道