轉載，關於病毒傳播的認識_風聞

“傳染病通常會越傳越温和”；

“傳染性越強的，致病性/致死率就會越打折扣”

“新冠遲早變流感”

以上説法各位估計都聽過，

並且似乎有一定道理？

然而很可惜，就本次疫情而言，

以上都是誤解，

又或者稱之為wishful thinking（一廂情願）也可以。

為了狠狠地刺破這些幼稚的投降主義幻想，老夫只能例行販賣點焦慮了。

長期來看的話呢，傳染性越來越強這個病毒演化的大方向是確定無疑的，但病毒毒力（virulence）和宿主抗病性（resistance）的情況卻更復雜，雙方此消彼長、交替領先，一刻都沒消停過。

於是（邪惡的）科學家們專門發明了一個形象的名稱來八卦這種共同演化關係，叫做——

宿主-病毒軍備競賽（host-virus arms race）

比如大夥兒熟悉的石老師就寫過這方面的paper（大誤）：

但今天咱就不啃石老師的大作了啊，

今天咱上幾篇更應景的paper，好好販賣一番焦慮吧~

一、

兔粘液瘤病毒（MYXV）和澳洲穴兔，正在上演的進化軍備競賽，最新進展是一種全新的疾病表型

這個例子講的是高中生物教材上的一段佳話——澳洲穴兔和粘液瘤病毒（MXYV），

的續集。

話説生物教材上的澳洲穴兔，通過英勇不屈的常年抗爭（就是不斷下崽），終於把MXYV的病死率從99.8%下挫到26%，創造了肉身抗疫的輝煌戰績。

但這篇paper的作者卻給這篇家喻户曉的勵志故事補了一個悲劇續集。

下面老夫選譯一點：

（標題）兔粘液瘤病毒（MYXV）和澳洲穴兔，正在上演的進化軍備競賽，最新進展是一種全新的疾病表型

（前略……主要講了MYXV毒力逐漸減弱/兔子抗病性逐漸增強的過程，高中教材同款內容）然而毒力減弱並不是故事的大結局。穴兔種羣迅速演化出遺傳的抗病性，例如Urana株曾經對當地兔羣有90%的致死率，7年之後同一地區兔羣的致死率只剩26%。宿主抗病性的增長顯然扭轉了病毒的演化方向，在那之後，病毒的毒力開始不斷攀升。雖然不同地區/不同毒株的毒力有顯著差別與波動，但值得留意的是，病死率低於50%的毒株變得極為少見。毒力更高的毒株更有可能使那些抗病性更強的兔子處於更長的傳播窗口期，因為這些毒株更不容易被兔子的先天免疫或適應性免疫清除。更高的毒力和免疫抑制的能力可以壓制宿主的遺傳抗病性——這對病毒來説是一條可行的演化路徑。

雖然兔子與皮膚粘液瘤的故事已經成為各種教材上關於宿主-病原體軍備競賽的經典案例，但仍有一個明顯的問題需要解答——如果宿主抗病性高了一尺，病毒毒力又相應高了一丈，之後宿主抗病性又因為選擇壓力而繼續提升……那麼病毒毒力會不會跟着無限升級？

各位你們別多想了，這又不是無限流小爽文，怎麼可能會無限升級。

總之，故事的結局是——

病毒不玩了，直接了掀桌子……

病毒演化出了急性免疫抑制的終極大招。

於是曾經勇於跟病毒對剛，一度把病死率壓制到26%的小兔兔們，再次享受到病死率90%+的待遇，

但這次，它們面對的症狀再也不是皮膚粘液瘤，而是——

急性免疫系統崩潰和敗血性休克。[含焦量5.0]“不是説傳染病會越傳播越弱嗎，為什麼新冠傳播性越強的病毒殺傷力越強？”（上集）  https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkxODI3NzY1Mg==&mid=2247483712&idx=2&sn=082a3c10cd3386c7f47b5bab8258233f&chksm=c1b29a3bf6c5132d7e68e021029fa4efcf53f7aaec6e991bdc1abfa8949455a140dd81e2bcac&cur_album_id=2065392809066496000&scene=190#rd

接上集啊~

上集主要講了澳洲穴兔和MXYV相愛相殺的小八卦。

但其實對於病毒的毒力演化來説，MXYV只是一種特殊情況。

為啥？因為這貨初始毒力實在太高了，病死率99.8%起步。

以至於毒力真的會嚴重影響傳播。

但就這個世界上絕大多數病原體而言，病死率高到傳不開的情況並不存在。

對於這類平凡的大多數，影響毒力增減的因素要比單純的傳播效率複雜很多，比如説：

垂直傳播

水平傳播

共感染

體內毒株競爭

宿主免疫反應

宿主遺傳基因異質性等

但下面我們可以看到，毒力是高還是低，也許病原體們並不在乎。

關於毒力演化的基礎理論框架，主要分了三個流派，即：

亞利桑那大學Michael Worobey老師傳染病演化課程講義截圖

tradeoff hypothesis（毒力-傳染性權衡假説）

coincidental evolution hypothesis（演化巧合假説）

short-sighted evolution hypothesis（演化短視假説）

毒力-傳染性權衡假説就是澳洲穴兔和MXYV的軍備競賽那一套，上集已經八卦過了，直接跳過吧；

第二種coincidental evolution更側重於闡釋細菌的毒力演化，也暫且跳過；

最後一種的short-sighted evolution可就有意思了。

——請品鑑：

埃默裏大學巨咖Bruce Levin老爺：“（除了毒力極高或極低的那一小撮之外的）很多病原體，毒力的增減並不能給病原體羣體帶來演化方面的損益，在這種情況下，毒力的增長，歸根結底不過是……

SHIT HAPPENS.”

Levin老爺咖位大，措辭可以不講究，其他後輩末學可沒法跟着浪……

下面繼續搬運亞利桑那大學Michael Worobey老師多年以前的講義提綱吧（當然Worobey老師如今也是大咖了）：

**簡單翻譯成人話：**短視演化是一種自然選擇可能選出高毒力毒株而非高傳染性毒株的情況。

演化短視假説的核心論點——（病原體的）自然選擇是一種本地化現象，分別在每個宿主體內發生，（病原體）在某個特定時間和某個特定宿主體內取得的選擇優勢，和其他時間/其他宿主沒有直接關聯。

**簡單翻譯成人話：**病原體通過突變在宿主體內取得一些生存優勢，包括免疫逃逸、加速複製、侵入新的組織/器官等，這些突變有時會順帶造成毒力增強，並且不會給病原體帶來跨宿主傳播方面的優勢，但病原體很短視，它們根本不在乎。

**於是乎，**shit happens。

**簡單翻譯成人話：**流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌——這類病原體有可能進入腦脊液（並造成毒力暴增），這是一種宿主體內競爭方面的絕對優勢（因為成功開疆拓土了），但卻是跨宿主傳播方面的絕對劣勢（因為宿主死於腦膜炎了…）。然而病原體短視，所以他們並不在乎。

脊灰病毒同理。

HIV似乎也同理。

所以啊，歸根結底，

有時候毒力的增加只是

“SHIT HAPPENS”

繼續掉點書袋吧：

The same mutations that enhance the reproduction and dispersal of the pathogen also enhance its virulence in the host, causing much harm (disease and death). If the pathogen’s virulence kills the host and interferes with its own transmission to a new host, virulence will be selected against. But as long as transmission continues despite the virulence, virulent pathogens will have the advantage. So, for example, virulence often increases within families, where transmission from one host to the next is likely, no matter how sick the host. Similarly, in crowded conditions such as refugee camps, virulence tends to increase over time since new hosts cannot escape the likelihood of infection.

**簡單翻譯成人話：**體內競爭優勢的相關突變可能會順帶造成病原體毒力增強，而又不一定會造成跨宿主傳染性增強。但只要跨宿主傳播鏈不斷，毒力增強的那部分病原體就仍然可以保持競爭優勢（因為它們的體內競爭優勢更大）。

至於為啥傳播鏈不斷呢？重點在最後一部分：

因為存在家庭傳播和聚集性傳播。

在這類高危傳播場景下，哪怕跨宿主傳播受到了高毒力的拖累，病原體照樣傳得開，而一旦傳開，成功進入下一位宿主體內，高毒力的競爭優勢就可以充分發揮了。

現在各位請回頭琢磨一下新冠感染的發生頻率，是不是剛好以家庭感染和羣體聚集性感染為主呢？

嗯嗯嗯？

哦對了，這種因為shit happens而發生的毒力增強，似乎不是新冠病毒的專利。

大表哥SARS也有這個苗頭。

——請品鑑：

來源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3255850/

用本來幾乎沒有致病性的SARS毒株在BALB/c小鼠身上做連續傳代感染試驗。傳到第15代就搞出了致死率100%的hot strain……

這一集會牽涉到疫苗，所以咱先預防性地擺明個立場吧：

疫苗是當前最有效、最可及的藥物性預防手段，打疫苗可以防重症，更可以保命。

擺完立場之後，下面開始正式販賣焦慮了啊。

話説之前提到了部分病原體毒力與傳染性之間的權衡（澳洲穴兔的例子），也提到了部分病原體根本不在乎毒力高低（shit happens假説）。

但大夥兒可能會好奇——咱人類可是有疫苗的。

那麼在本來就十分複雜的宿主-病原體裝備競賽當中再加入疫苗的外力作用，會產生什麼樣的有趣變化呢？

——請品鑑：

（標題）有缺陷的疫苗可以增強高毒力病原體傳播

賓州州立大學Andrew Reed老師的經典研究，馬立克氏病毒（MDV）毒力演化和疫苗的關係。

大夥已經知道，致死率最高的那些病毒株通常會把自己也搞死——因為他們過於擅長摧毀細胞和製造症狀，在宿主死亡之前它們都還沒機會擴散。

然而，上述事實居然並不適用於馬立克氏病毒。

這是有史以來最致命的病原體之一——如果碰上毒性最強的毒株，所有沒有接種的雞都會在十天之內死亡，病死率高達100%。

沒有任何人類病毒具有這種恐怖毒力。哪怕是埃博拉、馬爾堡或者尼帕病毒，都沒法在十天內殺死所有人。

造成這一例外的原因説不定是疫苗——或者更確切地説，原因是接種過馬立克氏病疫苗的雞很難發病，但疫苗卻無法阻止傳播的尷尬現象。

我們把具有這種特性的疫苗俗稱為“泄露型”疫苗（leaky vaccine）。

而雞MDV疫苗正是一種典型的“泄露型”疫苗——它可以很有效地保護宿主不發生重症，但它沒法阻止馬立克氏病在雞舍四處傳播。

現在馬立克氏病每年造成全球養雞業大約20億美元的經濟損失。這種傳染病的病原體MDV有多種不同毒株，毒株之間的毒力相差巨大。

馬立克氏病於1903年被發現，之後一直到60年代，這種病毒的毒力都基本沒有變化，並且相對比較“温和”，通常只會造成肢體麻痹或者癱瘓，病死率則只有10%左右，部分高毒力株可能達到60%。

但隨着疫苗的推廣，病毒毒力居然神奇地節節攀升。

從七十年代起，雛雞接種MDV疫苗的嘗試使得整個家禽養殖業避免了崩盤的風險。

但人們很快發現，雞羣還是會被感染，只是不再病死。

然後，在接下來的半個世紀，這種疾病的表型逐漸變得越來越恐怖。現在它足以讓雞的腦組織迅速爛成一攤漿糊。

“最毒的病毒株可以讓所有沒接種的雞在十天內必死無疑。”Andrew Read老師多次強調。近年來，專家們開始懷疑，導致MDV強力毒株逐漸流行的罪魁禍首到底是不是疫苗，但沒有試驗可以證明，直到Read老師出馬。

Read老師的團隊選用羅德島紅雞作為研究對象，他們分別給已接種和未接種的兩組雞感染五種毒力不同的MDV病毒株。

他們觀察到，其中毒力最強的毒株，如Read老師所説，在十天之內搞死了所有未接種的雞，以至於他們都沒機會排毒。

但作為對比，接種組的雞存活期得到顯著延長，其中80%都存活超過兩個月。

然而，諷刺的是，這些存活的雞卻有機會排出大量病毒，比未接種組高出幾萬倍。

咱還是直接看Read老師的論文配圖得了：

如上圖，不同顏色的折線代表不同MDV毒株（毒力有差異）。

實線代表接種組，虛線代表未接種組。

紅線就是上面Read老師説的那種十天必死的變態強力毒株。

如圖A，感染強力毒株後，接種組兩個月後仍然存活八成，而未接種組10天內必死無疑；

如圖B，未接種組沒有造成任何續發感染（因為死太快了，根本來不及），而接種組一個月以內傳染了第三組所有的雞；

如圖C，和接種組發生高危暴露的第三組在49天之內必死無疑（因為第三組沒打疫苗），而和未接種組發生高危暴露的第三組則100%存活（因為未接種組自己先死光了，根本沒機會傳播）。

鑑於以上情況，現在假設各位是商業養雞場老闆，各位該如何抉擇？

如果不打疫苗呢，各位的養雞場會全滅，各位也會破產。

如果打疫苗呢，本來不該存在的變態毒株會繼續生生不息，甚至越來越變態。

各位怎麼選？

最後的靈魂拷問來了：

現如今的新冠疫苗算不算leaky vaccine？

（關於這個話題，明天咱接着八卦得了）

附，賓州州立大學關於Read老師本研究的綜述視頻（生肉，需野生翻譯君……）：

，時長05:02

後記：其實這個問題特別容易解決啦。

對於養雞場來説，降低雞舍密度，病雞撲滅，切斷感染鏈即可。

對於對抗新冠病毒的人類來説則是——清零解百愁。