“偉哥”新用途：大幅降低男性和女性患阿爾茲海默症的風險..._風聞

阿爾茨海默症（AD）是最常見的痴呆症形式。根據國際阿爾茨海默症協會的數據顯示，每3秒鐘，全球就有一位AD患者產生。我國每年至少有30萬新發病例，目前患者數已超過1000萬，佔世界AD患者總人口的1/4，而這一數字還在隨人口老齡化攀升。預計到2050年，全世界阿爾茲海默症患者將增加至1.5億以上。

普遍觀點認為，大腦中存在的β澱粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白組成的神經原纖維纏結驅動了阿爾茲海默症，這一假設在該領域已經主導了超過25年。

然而，目前靶向Aβ和tau蛋白的藥物對阿爾茲海默症患者缺乏臨牀效果。

阿爾茲海默症的易感性是複雜，多基因和多變的。僅僅確定易感基因並不能帶來新的治療方法。因此，開發治療阿爾茲海默症的有效藥物仍具挑戰。

北京時間12月7日，發表在《Nature Aging》一篇最新研究中，來自美國克利夫蘭診所基因組醫學研究所程飛雄博士領導的研究團隊開發了一種基於疾病內表型模塊的計算機網絡醫學方法，篩選出西地那非為預防阿爾茲海默症的候選藥物。他們發現，服用西地那非可以大幅降低患病風險。

一提到西地那非，估計很多人第一時間想到的就是治療男性勃起功能障礙的“偉哥”。是的，輝瑞公司最初將西地那非作為治療心血管疾病的磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制劑進行了臨牀研究。然而，它並沒有達到預期目的，反而被發現對治療男性勃起障礙效果更好。因此，西地那非自1998年起在全球範圍內上市，主要用來治療男性性功能勃起障礙。

近年來，這種藥物還被發現在一系列不同的科學背景下顯示出前景，包括肺動脈高壓、癌症和瘧疾等研究。

在這項新研究中，研究人員利用一種計算方法整合了遺傳學和其他生物學數據，構建了能展現阿爾茨海默症生物學特徵的13個疾病“內表型模塊”。

研究人員將這些模塊繪製成一個包含了351444種人類蛋白相互作用的大型網絡，並計算了1608種美國食品和藥物管理局（FDA）批准藥物的網絡接近度分數，分數越高表示該藥物在阿爾茨海默症相關模塊中能與多種分子靶點進行相互作用。

分析結果顯示，西地那非是得分最高的藥物之一。

西地那非是一種磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制劑，磷酸二酯酶在人腦中廣泛表達。最近的研究表明，磷酸二酯酶抑制劑通過調節神經元可塑性、減少tau磷酸化、改善認知障礙、減少Aβ斑塊積聚和提高腦源性神經營養因子水平，在阿爾茲海默症臨牀前模型中具有有益的治療效果。

為驗證西地那非與阿爾茨海默症的關聯，研究人員進一步分析了美國商業保險中723萬人的理賠數據，發現使用西地那非與隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低69%有關。

當研究人員校正了性別、年齡這些潛在影響因素後發現：使用西地那非與男性隨訪6年後阿爾茨海默症確診風險降低73%有關；與女性風險降低35%有關；與65-74歲年齡的人風險降低62%有關，與75歲及以上的人風險降低51%有關。

然而，研究人員強調，觀察到的這種關聯即使規模很大，也不等同於因果效應證據。例如，服用西地那非的人羣可能還有其他原因，使他們降低了患阿爾茨海默症的風險。

程飛雄解釋道：“值得注意的是，我們發現使用西地那非降低了患有冠狀動脈疾病、高血壓和2型糖尿病的人患阿爾茨海默病的風險，所有這些都是與疾病風險顯著相關的合併症。”

程飛雄表示，他們目前正在計劃一項機制試驗和一項二期隨機臨牀試驗，以測試因果關係並確認西地那非對阿爾茨海默症患者的臨牀益處。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z