一家醫院，如何參與研製出中國首個新冠抗體藥？_風聞

　　這是國家隊的擔當

　　撰文 | 燕小六

　　深圳是我國最早與新冠病毒變異株展開本土正面交鋒的城市。

　　在今年“5·21”和“6·14”疫情中，深圳先後成功阻截變異株阿爾法和德爾塔。

　　作為深圳市新冠肺炎確診病例唯一的定點收治醫院，深圳市第三人民醫院（以下簡稱深圳三院）經審批，在這兩場抗疫戰中，均用到了一個“創新武器”：BRII-196/BRII-198聯合療法。

　　這是兩種單克隆中和抗體，學名安巴韋單抗注射液和羅米司韋單抗注射液，都提取自新冠康復患者B淋巴細胞，再經工業化生產。

　　“最初幾個患者的治療數據出來，一看就特別興奮。患者的病毒載量急劇下降、淋巴細胞成倍增長。這充分説明藥物起效了。”深圳三院研究所所長張政教授告訴“醫學界”。

　　12月初，BRII-196/BRII-198聯合療法經國家藥監局應急批准上市。其獲批數據顯示，相較於安慰劑，該聯合療法能降低80%的新冠住院和死亡風險（中期結果為78%）。而且出現新冠症狀後10天內用藥，住院和死亡率都顯著降低。

　　隨後的體外嵌合病毒實驗中和數據表明，聯合療法對世界衞生組織（WHO）關注的主要變異株，均能保持中和活性。其中包括令全球緊張的變異株奧密克戎、德爾塔和德爾塔+等。

　　BRII-196/BRII-198的獲批，被稱是本年度中國生物醫藥行業的重磅事件。

　　深圳三院是這一聯合療法的發現者、驗證者、實踐者之一。“科學研究有運氣的成分，但更多是經驗累積。”深圳國家感染性疾病臨牀醫學研究中心主任、深圳三院黨委書記劉磊告訴“醫學界”，近年來，醫院在臨牀科研方面下了大力氣，參與併成功研發出BRII-196/BRII-198聯合療法，“好像一切都是冥冥註定。”

　　“兩手硬決策”

　　2020年1月13日，深圳三院收治一對有武漢旅居史的夫婦。這拉開深圳抗擊新冠的序幕。

　　深圳三院是國家感染性疾病臨牀醫學研究中心，也是深圳市唯一一家國家臨牀醫學研究中心。疫情出現之初，醫院就定下科技抗疫的目標，要“臨牀科研兩手硬”。

　　“當時，大家對新冠兩眼懵。而科研就是一點點地累積、深入認知。”張政説。

　　深圳三院快速與南方科技大學冷凍電鏡中心等部門成立聯合研究團隊，啓動新冠病毒分離、培養、鑑定及結構解析等系統性研究分析。2020年1月27日，醫院研究人員從1名新冠患者肺泡灌洗液中分離出病毒株，並迅速完成基因組測序和鑑定，於全球流感信息共享平台（GISAID）註冊、共享信息。

　　隨後，醫院研究團隊利用冷凍電子顯微鏡分析技術，於全球首次觀察到真實的新冠病毒經滅活後的形貌。這為識別、鑑定病毒，展開臨牀研究，提供重要的超微影像基礎。該成果於2020年3月5日，發佈於預印本平台。

　　醫院科研團隊還參與抗體檢測試劑盒研發等項目。

　　劉磊介紹，醫院考慮過多條科研路徑，包括瞭解和識別病毒特性等基礎研究，以及抗體藥物或疫苗研發等。多輪討論後，醫院決定在中和抗體研發、治療層面持續發力。

　　“那時，我們並不知道新冠肺炎會如何發展。在這種狀態下，我們選擇做自己最擅長的事。”在張政看來，此時的深圳三院至少有“兩把刷子”，足以在中和抗體研究領域有所建樹。其一是研究技術或特長，其二是可及的研究資源。

　　此前，三院就單細胞組學分析、單克隆抗體的篩選鑑定等，已建立成熟的研發平台，相關人才培育也有兩三年。醫院曾將這一技術運用於乙型肝炎和HIV等研究，收穫不少經驗、成果。張政認為，這些知識背景有助於加速瞭解新冠病毒這個新發病原體。

　　就資源看，依託於醫院診療平台，團隊較易獲得患者來源的生物樣本，並持續追蹤臨牀信息。“我們是醫院，應該專注於救治。”劉磊表示。

　　在交流中，劉磊、張政都提及醫院另一個“硬件儲備”：P3實驗室。

　　根據傳染病原的傳染性和危害性，生物實驗室按照生物安全水平，被分為P1（Protection level 1，相對應BSL-1）、P2、P3和P4四個等級。

　　《中國新聞週刊》報道顯示，抗體藥物研發過程各家大致思路和做法都差不多，比拼的就是基本功、知識儲備和資源。而其關鍵之一，就是P3實驗室。

　　以新冠病毒為例，P2實驗室可以進行新冠病毒的臨牀檢測。但涉及到毒株分離、疫苗和抗體研究，以及病毒用於動物實驗等，都需要在級別更高的P3或P4實驗室完成。

　　據公開報道，我國僅有10家左右醫療機構，擁有能動態監測新冠病毒的P3實驗室。深圳三院就是其中之一。

　　2018年1月14日，深圳三院的P3實驗室順利通過“中國合格評定國家認可委員會”專家組的現場評審。彼時媒體報道稱，實驗室將主要從事結核分枝桿菌（包括耐藥菌株）、高致病性禽流感病毒和艾滋病毒（I型和II型）等病原體的臨牀檢測和基礎研究，以及埃博拉病毒的臨牀檢測工作。

　　而在絕大部分醫院，這些病原體檢測和研究都要外送到專門的實驗室完成。

　　在這個實驗室裏，於2020年頭兩個月，深圳三院研究團隊成功從8位新冠康復患者的B細胞中，分離出206株抗新冠病毒單克隆抗體及序列。其中有幾十株展示出超高的中和活性。

　　尤其是2020年1月29日和2月3日，團隊分別篩出2株最優秀的抗體株，後經多重技術鑑定、評估、優化和修飾，成為BRII-196和BRII-198。

　　選出一對抗體而非一個，是考慮到中和變異株的有效性等問題，以較大可能地避免變異株的免疫逃逸。

　　“篩選和鑑定抗體的過程比較複雜，中間也有波折。每次遇到和期望不完全相同的細節時，我們就停下來，回過頭、找原因，再重新實驗。”張政回憶，為讓每個環節都能拿到非常確切的實驗結果，研究團隊在每個環節都固定1-2個人執行，以避免因人不同，而致結果差異。

　　談及研究早期，張政記得諸多“第一次”：第一次分離出結合抗體，第一次看到抗體顯色……“每當我們的發現能彌補一點知識盲區時，就會特別興奮。”

　　臨牀驗證有效

　　2020年5月，張政團隊和清華大學張林琦、王新泉團隊等，在《自然》發表《人類新冠病毒自然感染誘導的中和抗體》，向世界展示分離得到的高活性中和抗體。

　　今年1月，他們又在《自然通訊》雜誌發表論文，深度解析人體中和抗體抑制新冠病毒的分子機制。

　　到7月，這支聯合團隊就中和抗體相關研究，已經發表了兩篇《自然》、一篇《免疫學》、兩篇《自然通訊》、一篇《細胞研究》。

　　隨着研究不斷深入，中和抗體藥物也一步步從實驗室，走向臨牀。

　　今年5月21日，深圳發生阿爾法變異株疫情。深圳三院收治16名確診者。他們病毒載量高、病情發展快。“這説明病毒在體內的複製能力非常強。從臨牀看，其發展為重症的幾率更大。”張政説。

　　劉磊回憶，彼時，國家藥監局已緊急批准聯合療法的臨牀Ⅱ期試驗。再加上醫院黨委和新冠專家組充分論證，深圳三院決定啓動BRII-196/BRII-198臨牀Ⅱ期試驗，在部分患者中率先用藥。

　　用藥後，患者病情迅速被控制。

　　在深圳“6·14”疫情中，BRII-196/BRII-198聯合療法再次展示優秀的抗德爾塔變異株的實力。這是迄今，全球唯一一個在真實世界用於多種變異株感染治療，且效果評估良好的抗體藥物。

　　此後，國務院應對新冠肺炎疫情聯防聯控機制醫療救治組和科研攻關組藥物研發專班持續徵用BRII-196/BRII-198，用於新冠臨牀救治。截至12月初，已有800餘名患者接受治療，病情覆蓋輕型、普通型、重症和危重症。接受用藥者的最大年齡為92歲。

　　與此同時，BRII-196/BRII-198聯合療法在海外4大洲、7個國家、111家醫療機構開展臨牀Ⅲ期試驗，診治效果優異。

　　張政表示，深圳三院一直在追蹤、隨訪用藥患者的康復情況，已經形成一些數據。

　　BRII-196/BRII-198聯合療法在疫苗反應欠佳人羣中的預防使用研究，也在進行中。“如對有基礎病和免疫效果較差的人羣，可以考慮進行暴露前或暴露後的預防等。預估聯合療法的保護期可達至少6個月。”張政説。

　　未來將建設傳染病抗體藥物研發中心

　　“時至今天，深圳防疫取得輝煌成果，在防、控、治三方面都展現了深圳實力。”劉磊表示。

　　深圳擁有全球第四大集裝箱港口、亞洲最大陸路口岸、中國五大航空港之一。全市實際管理人口超2000萬。每天約有7000-1.5萬名深港跨境司機會在深圳和中國香港間往返。這些都是深圳“外防輸入、內放反彈”的難點。

　　截至12月14日24時，深圳累計報告新冠確診病例594例，死亡3例。在“6·14”抗擊德爾塔的防疫中，深圳僅用7天，就“切斷”了變異株的本土傳播。

　　這份漂亮的“深圳答卷”裏，有“三院智慧”。

　　在救治過程中，三院不斷整理臨牀體會和經驗，發佈過多份診療方案。

　　2020年2月3日，深圳三院參照國家、廣東等多份診療指南，發佈“三院版”《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第一版）》。10多天後，更新至第二版。此後，醫院又發佈“英文版”和兒童版方案。

　　劉磊介紹，相較於國家的診療方案，三院更細化、具體。比如《診療方案（試行第一版）》率先提出，在不同的治療效果和病程上使用不同的抗病毒治療方法，開始對重症/危重症患者病毒載量持續不降情況下，使用恢復期血漿和特異性抗體治療。

　　醫院在“平疫結合”方面，也有成熟嘗試。新冠疫情暴發後，深圳市委市政府本着“寧可備而不用，不可用而無備”的原則，在20天內緊急建成深圳三院應急院區。

　　應急院區與醫院本部僅隔一座山丘，需獨立運作，設有接診、放射科、功能檢查、手術、ICU、檢驗、中心供應、病房及配套附屬設施，總牀位數1008張，全部為負壓牀位，幷包含16張ICU牀位。

　　應急院區的醫療團隊是獨立的，且嚴格實行閉環管理：集中住宿，單人單間，專車接送，每天兩點一線上下班。而且，這羣醫務人員在住宿地進出，有專門通道。醫院對其進行監控觀察，包括幾時出門、幾時進去，每個人都有嚴格記錄。

　　劉磊認為，疫情是一個磨鍊、壯大、成長、成熟的過程。“2020年伊始，我們每天能做六七百個樣本的核酸檢測。隨着設備研發、更新，我們在人員數量不變的情況下，每天按照1:1的比率，能完成7000個樣本檢測。若是1:10混檢，我們能做7萬個。”

　　張政表示，BRII-196/BRII-198聯合療法獲批，是深圳三院臨牀、科研緊密結合的成果。其中有幾個關鍵要素值得一提。

　　“我們的團隊有合作的精神和胸懷。我們的研究往往是解答臨牀提出的一些現象，而研究成果可以反饋於臨牀，讓診療、患者受益。這就形成閉環。”

　　同時，合作者及時溝通和交流信息，強強聯合也各有分工。科研在回答一些基礎問題時，如抗體活性能保持多久、動力學變化如何，都需要臨牀在不同的預設時間點，及時回訪患者、採集標本。這就是臨牀和科研的交融。

　　據稱，深圳三院未來計劃建設傳染病抗體藥物研發中心，旨在推廣、複製好的研發經驗和做法，惠及更多患者。“作為國家感染性疾病臨牀醫學研究中心，要為中國和世界抗擊新型傳染病，貢獻深圳智慧、中國力量。”劉磊表示，這是“國家隊的擔當”。