人類的邏輯碰了壁！《自然》長文：Omicron之後，新冠疫情將如何收尾？_風聞

新變異株的快速傳播為新冠病毒的適應情況以及之後幾個月的疫情發展提供了線索。

**撰文 ****|******Ewen Callaway

2020年初，就在全世界加速開啓疫情模式時，演化生物學家Jesse Bloom已經在“暢想”新冠病毒（SARS-CoV-2）的未來了。和當時的許多病毒學家一樣，他預測這種新出現的病原體無法被根除，而是會成為地方性流行，成為第五種能在人體中永遠存在的冠狀病毒——另外四種“季節性”冠狀病毒會導致症狀較輕的感冒，已經在人羣中傳播了不下幾十年。

Bloom就職於西雅圖的福瑞德·哈金森癌症研究中心，他認為這些季節性冠狀病毒能為新冠病毒的演化路徑和疫情的未來走向提供啓示。但是，這些冠狀病毒存活下來的方法鮮有人知。目前研究最透徹的一例是一種名為229E的季節性冠狀病毒，它能讓感染者在一生中多次感染。然而，我們並不清楚出現再感染的原因，究竟是因為人類宿主免疫應答減弱還是因為它能通過變異實現免疫逃逸？為尋找答案，Bloom拿到了可能有過229E暴露的幾十年前的血樣，檢測血樣中針對該病毒1980年代變異株的抗體。

結果十分驚人**[1]。1980年代的血樣含有大量針對1984年229E變異株的抗體，但這些血樣對1990年代變異株的中和能力要差很多，對2000年代和2010年代變異株的作用效果就更差了。1990年代的血樣同理：人們能對最近的毒株免疫，但對將來的毒株卻不能，這説明229E病毒一直在演化免疫逃逸的能力**。

Bloom説：“從新冠病毒過去兩年的演化情況來看，我覺得它和229E的相似性是很明顯的。”Omicron和Delta這類變異株的突變能讓針對之前新冠變異株的抗體效力減弱。隨着世界上大部分地區因為感染對新冠病毒免疫，這股推動“抗原變異”的力量可能也會水漲船高。研究人員正在一刻不停地對高度變異的Omicron進行表徵，但從它在南非的迅速崛起可知，Omicron已經掌握了逃逸人體免疫的招數。

插圖：Ana Kova

新冠病毒在接下來的幾個月、幾年裏如何演化，將決定全球疫情會如何收尾——究竟會變成另一種普通感冒，還是變成流感或是更兇險的疾病。全球已經接種的近80億劑疫苗正在扭轉病毒的演化圖景，新冠病毒對此將如何應對尚不清楚。另一邊，一些國家取消了防疫措施，也給了新冠病毒更大的演化空間。

科學家正在設法預測新冠病毒的下一招，並嘗試從其他病原體中尋找線索。他們一邊分析已出現變異株中的突變作用，一邊密切關注新變異株的出現。他們預計新冠病毒最終會變得更可預測，更像其他呼吸道病毒——但這種轉變何時出現以及會向哪種感染趨近，仍是不確定的問題。

英國愛丁堡大學的演化生物學家Andrew Rambaut説，研究人員現在是走一步學一步，“我們還沒看到太多證據。”

早期高地

追蹤新冠病毒演化的科學家主要關注兩種突變。一種突變能使它的傳染性或傳播力更強，比如能夠更快複製，並通過咳嗽、噴嚏、喘氣進行傳播。另一種突變能讓它逃逸宿主的免疫應答。當一種病毒剛開始在新的宿主中傳播時，宿主缺少預存免疫意味着免疫逃逸不能帶來任何優勢。因此，一個新病毒最先獲得的最大優勢，是傳染性或傳播力的增強。

“我之前就相信，新冠病毒一定會以一種有意義的方式來適應人體，而這很有可能意味着傳播力的增強。”倫敦帝國理工學院的病毒學家Wendy Barclay説。

疫情早期的基因組測序顯示，新冠病毒在變化，平均每個月有兩個鹼基的突變。其突變速度約是流感病毒的一半、艾滋病病毒（HIV）的1/4——這多虧了冠狀病毒自帶的一種糾錯酶，這種酶在其他RNA病毒中非常少見。但早期突變似乎對新冠病毒的行為沒什麼影響，也沒有被自然選擇的跡象。

疫情早期，研究人員在編碼新冠病毒刺突蛋白的基因內發現了一個名為D614G的突變——刺突蛋白是負責識別並進入宿主細胞的蛋白。D614G突變似乎能讓傳播力小幅提升**[2]**，但這種提升與在Delta和Alpha中觀察到的傳播力提升完全不能比，加拿大不列顛哥倫比亞大學的演化生物學家Sarah Otto説。

Otto將新冠病毒的演化比喻成一幅圖景，更高的海拔等於更強的傳播力。在她看來，新冠病毒剛在人羣中傳播時，它似乎處於“適應性平台期”，周圍是各種可能的演化結果。在任何一種感染情況下，可能有成千上萬的病毒顆粒攜帶着獨特的單鹼基突變，但Otto猜測，這些突變很少能讓新冠病毒的傳染性增強。大部分突變很可能會降低其傳播力。

Otto説：“如果它爬到了較高的位置，任何單步突變都會讓它走下坡路。”爬得更高的前提是多突變組合讓傳播能力獲得更大的提升。

更上層樓

2020年末和2021年初，有跡象顯示新冠病毒曾多次登頂。英國研究人員發現名為B.1.1.7的變異株在刺突蛋白上有許多突變。“這很蹊蹺，因為它好像是憑空出現的。”倫敦大學學院計算機生物學家Francois Balloux説。

這個變異株後來更名為Alpha，傳播速度比之前的毒株快了至少50%。英國公共衞生官員 認為 Alpha與2020年11月全國封城期間英格蘭東南部的病例數神秘增加有關。幾乎同一時間，南非的病毒追蹤人員發現，另一個攜帶大量突變的B.1.351變異株——後更名為Beta——與當地的第二波疫情有關。不久之後，名為Gamma的高傳染性毒株在巴西亞馬孫州被發現。

這三個“需關注變異株”有一些相同的突變，尤其是在能識別宿主細胞ACE2受體的刺突蛋白的關鍵部位。有些突變與免疫系統較弱的新冠感染者體內發現的突變相似或一模一樣，這些人感染後過了好幾個月才康復。研究人員不禁懷疑，長期感染或能讓新冠病毒嘗試不同的突變組合，找到勝率最大的那些。而只持續幾天的普通感染無法提供這種機會。出現大面積感染的超級傳播事件或許也能解釋為何有些變異株能所向披靡，有些卻銷聲匿跡了。

不管它們的起源如何，這三個變異株的傳染性似乎都比它們取代的毒株要強。Beta和Gamma的突變還能削弱既往感染或疫苗誘導的能阻斷感染的“中和性”抗體的效力。這提示了一種可能性，即新冠病毒的行為開始向Bloom研究的229E靠攏。

這三個變異株擴散到了全球，尤其是Alpha，並在佔領歐洲、北美、中東等地（見“變異株來襲”）時引發了新一輪感染。許多研究人員認為，這其中傳染性看似最強的變異株——Alpha——的某個後代會出現其他突變，比如能逃逸免疫應答的突變，讓它更無往不勝。“事實證明完全不是這回事，”紐約市洛克菲勒大學的病毒學家Paul Bieniasz説，“Delta突然從天而降。”

來源：Covariants.org

Delta困境

Delta是2021年春季在印度馬哈拉施特拉邦發現的，當時印度正經歷着一波膠着的疫情。研究人員目前仍在評估Delta對疫情的影響。Delta抵達英國後迅速傳開，流行病學家指出其傳播力比Alpha高了約60%，傳染性比最早的流行株高了好幾倍。“Delta有點像升級版的Alpha，”Barclay説，“我認為新冠病毒仍然在摸索適應人類宿主的方式。”

Barclay和其他人的研究表明，Delta通過提高感染人類細胞和人際傳播的能力，積累了很大的適應性優勢**[3, 4]**。和Alpha等變異株相比，Delta在感染者氣道的繁殖速度更快，繁殖水平更高，有望趕超人體對它產生初始免疫應答的速度。 

但研究人員認為這種優勢會逐漸縮小。科學家用R0表示病毒在無預存免疫的人羣中（即從未打過疫苗或病毒暴露史）的傳播能力，也就是一名感染者平均感染的人數。自疫情開始，R0最多增加了三倍。“我預計傳染性的增加會在某個階段停止，”Bloom説，“傳染性不會無止盡地增加。”Delta的R0比季節性冠狀病毒和流感病毒都高，但仍然不及脊髓灰質炎或麻疹。

其他已經存在的人類病毒不會出現新冠病毒在過去兩年中的傳染性增幅，Bloom等科學家預料新冠病毒的行為最終也是如此。福瑞德·哈金森癌症研究中心的演化生物學家Trevor Bedford説，該病毒要把握一個平衡——既要在人體氣道複製到一定水平，又要保證感染者不至於病倒，無法感染更多宿主。他説：“新冠病毒並不想讓感染者一病不起，也不想讓他們病得太重，這樣就傳不下去了。”Rambaut説，新冠病毒的一個演化之道應該是降低在氣道的複製水平，但拉長感染時間，增加接觸病毒的新宿主數量。“歸根結底，病毒複製量和激活免疫系統的速度之間需要有一個取捨。”保持隱匿或能讓新冠病毒確保自己的傳播鏈不被切斷。

如果新冠病毒向着這個方向演化，它的嚴重性可能會降低，但會帶來怎樣的結局還不確定。Balloux説：“有人説，傳染性越高則致命性越低。我覺得不應該這麼想。”Alpha、Beta、Delta這些變異株被發現與住院率和死亡率上升有關，這可能是因為它們在感染者氣道的複製水平很高。認為病毒會演化得越來越弱的看法有點站不住腳，Rambaut説，“現實情況要複雜得多。”

Omicron來了

目前，全球大多數新增病例都來自Delta及其後代。大部分研究人員曾預測Delta譜系將取代最後的“釘子户”。但Omicron的來臨給這些預測打了個問號。“我們中的很多人曾以為下一個不走尋常路的變異株會是Delta的後代，Omicron有點出人意料。”英國牛津大學病毒演化專家Aris Katzourakis説。博茨瓦納和南非的團隊在11月下旬發現了Omicron，但研究團隊認為Omicron不太可能來自這兩個國家，衞生官員認為Omicron與南非豪登省快速發展的疫情相關。Omicron的刺突蛋白上約有30個突變，許多突變都與其他需關注變異株相同，全球科學家正在努力計算Omicron的危險指數。

Omicron的感染病例在南非的快速增加表明，這種新變異株相對Delta又有了適應性優勢，比利時魯汶大學演化生物學家、生物統計學家Tom Wenseleers説。Omicron擁有一些與Delta超高傳染性相關的突變。但如果傳染性增加是Omicron快速傳開的唯一原因，它的R0就會有三十幾。Wenseleers説，“這是不太可能的。”

他和其他研究人員猜測，Omicron的成功可能主要是因為它能夠感染那些通過打疫苗或既往感染已經對Delta免疫的人羣。

科學家對Omicron的瞭解仍不全面，再過幾周才能完全掌握它的特性。但如果Omicron的傳播一定程度上靠免疫逃逸能力，那它就符合對新冠病毒演化的理論預測，芝加哥大學演化生物學家Sarah Cobey説。

隨着新冠病毒積累傳染性優勢的速度開始放慢，它就不得不通過逃逸免疫應答的方式保持適應性，Cobey説。舉個例子，如果一個突變或一組突變能讓疫苗切斷傳播的作用減半，就會極大增加人羣中潛在宿主的數量。Cobey説，很難想象傳染性上的任何進一步優勢能產生這種效果。

這種從增加傳染性向免疫逃逸轉變的演化路徑在流感病毒等現有的呼吸道病毒中很常見，倫敦衞生與熱帶醫學院的數學流行病學家Adam Kucharski説，“新冠病毒引起新一輪暴發的最簡單的方式是逐漸實現免疫逃逸，與季節性冠狀病毒差不多。”

實驗室研究和流行株測序已在刺突蛋白上發現了大量突變，這些突變能減弱感染和疫苗誘導的中和抗體的效力。攜帶這些突變的變異株，如Beta，能讓疫苗的有效性下降。但它們還無法讓疫苗完全失效，尤其是疫苗防重症的作用。

與其他變異株相比，Omicron攜帶的這類突變要多得多，特別是在刺突蛋白上負責識別宿主細胞的區域。Bloom開展的初步分析顯示，這些突變可能會讓刺突蛋白的有些部分無法被疫苗和（其他變異株）既往感染誘導的抗體識別，但仍需開展實驗室和流行病學研究才能充分理解這些突變的作用。

病毒演化出逃逸免疫應答（如抗體）**的能力，也需要付出一些代價。**能躲避抗體的某個刺突蛋白突變也許會影響病毒識別宿主蛋白並與之結合的能力。刺突蛋白的受體結合結構域——中和抗體的主要目標——比較小，這個區域能出現的突變可能是有限的，因為它還要行使與宿主細胞ACE2受體結合的使命，德州大學奧斯汀分校結構生物學家Jason McLellan説。

還有一種可能，就是對不同刺突蛋白的反覆暴露——無論是通過感染不同的變異株還是通過補打加強針或是兩者結合——或許能築起讓新冠病毒難以逃脱的免疫牆。能逃逸有些人抗體應答的突變不盡然能逃逸整個人羣的應答；T細胞介導的免疫也是免疫應答的另一股力量，它似乎不易受到病毒突變的影響。

種種限制可能會逼着新冠病毒放慢免疫逃逸的腳步，但它們停下腳步的可能性不大，Bloom説。有明確證據表明，一些能逃逸抗體的突變沒有太大的演化代價，McLellan説，“這個病毒永遠可以在刺突蛋白的部分區域產生突變。”

病毒轉型

新冠病毒如何在免疫作用下演化，對於它會如何發展成地方性流行病毒也有一定的啓示。平穩的感染基線是不存在，Kucharski説，“很多人以為將是一條平直線，地方性流行不是這樣的。”確切地説，病毒可能會造成規模不一的流行，就像流感和其他常見的呼吸道感染。

Kucharski説，為了預測可能的流行形式，科學家正在評估一個人羣對疾病突然易感的速度有多快，以及其方式主要是通過病毒演化、免疫應答減弱，還是通過對該病毒沒有免疫力的新生兒。“我覺得，病毒最有可能的演化路徑，是通過微小變化讓一部分有過暴露史的人發生再感染。”Rambaut説。

**對新冠病毒來説最有利——但也最不可能——的結局是像麻疹一樣。**麻疹感染史或疫苗能帶來終身免疫，麻疹病毒主要在新生兒中傳播。Bloom説：“即使是麻疹這種幾乎沒有免疫逃逸能力的病毒也仍然存在着。”

一個更有可能但也同樣有利的結局是像呼吸道合胞病毒（RSV）**一樣。**大部分人會在生命的頭兩年感染這種病毒。RSV是嬰兒住院的主要原因，但大部分兒童期的病例都不嚴重。免疫力減弱和病毒演化的共同作用，讓地球上每年都會流行新的RSV變異株，感染大量成年人，但多虧了童年期的暴露，這些成年人病例都不嚴重。如果新冠病毒照這個方向發展，再加上能預防重症的疫苗，“那它就會成為一種兒童病毒”。Rambaut説。

**流感又是另一種情況——或是兩種情況。**流感A病毒每年會在全球造成季節性流感暴發，其特點是演化速度快，且新變異株能逃逸既往毒株誘導的免疫力。最後的結果是季節性大流行，主要由成年人傳播，並可能會出現重症。流感疫苗能減少重症，降低傳播速度，但流感A的演化速度太快，意味着疫苗有時候跟不上新的流行株。

如果新冠病毒慢悠悠地演化它的免疫逃逸能力，它就有可能更像流感B。流感B的變異速度比流感A更慢，意味着它的傳播主要是靠兒童感染，兒童的免疫力本身就比成年人差一些。

新冠病毒在免疫作用下的演化速度還將決定疫苗是否需要更新，以及多久更新一次。當前的疫苗很有可能需要在某個時間點更新，Bedford説。9月發佈的一篇預印本論文**[5]**中，他的團隊發現了新冠病毒比季節性冠狀病毒演化快很多的跡象，甚至超過了流感A的速度，而流感A的主要流行株是H3N2。Bedford預計新冠病毒的變異最後會減慢到一種更穩定的狀態。“究竟是像H3N2這樣需要每一兩年更新疫苗，還是每五年更新疫苗，還是更糟糕一點，我並不確定。”他説。

Rambaut等人認為，雖然其他的呼吸道病毒，包括229E這種季節性冠狀病毒，為新冠病毒提供了可能的結局，但新冠病毒也可能想走自己的路。Delta的超高傳播率和Omicron的出現、低收入國家不平等的疫苗覆蓋率、美國和英國等富裕國家少之又少的防疫措施，都為在新冠病毒提供温牀，讓它能用新的演化方式給我們“驚喜”。

英國政府一個科學顧問組7月編制的一份文件指出，新冠病毒可能會與其他冠狀病毒重組，變得更加危險，或是讓當前的疫苗失效。在動物宿主中的持續傳播，如貂或白尾鹿，也會增加意外突變的可能性，比如能免疫逃逸或致病性增強的突變。

新冠病毒的未來可能依然掌握在人類手中。在疫苗有效性依然很高的時候讓更多的人接種，可以防止它引發新一輪疫情。“新冠病毒有很多繼續生存的方式，”Rambaut説，“它還沒決定好。”

Nature Portfolio