海綿寶寶説晚安：沒有腦的動物也需要睡覺？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-12-22 15:28
撰文 | Kestrel
在南加州海岸附近的巨型褐藻林中，有種看起來像微縮南瓜的生物，叫做馬勃菌海綿（Tethya californiana ）。過去倒也沒人關注這東西，直到2017年，加州大學聖迭戈分校（UCSD）的神經生物學家William Joiner決定來研究一下：它們是否會睡覺。
乍一聽，你可能覺得這個問題挺蠢的。腦子都沒有，睡什麼覺？但這幾年，一些對線蟲、水母和水螅的研究衝擊着傳統觀點——“睡眠是有腦動物的專享特權”。賓夕法尼亞大學的神經科學家David Raizen説：“現在，尋找沒有神經細胞但又會睡覺的動物才是睡眠領域的前沿。”
而海綿動物是地球上最早出現的動物類羣之一，是打破傳統觀點的最佳候選人。抓到一隻打瞌睡的海綿，可能會直接顛覆學界對睡眠的定義，改變我們對睡眠目的理解。
顯然，這涉及到該如何定義睡眠。低等動物當然不可能表現出像我們那樣的睡眠特徵，但是，假如從水母到人類，有部分睡眠相關的分子機制都具有一定的保守性，我們就可以把水母的無反應狀態稱為“原睡眠”。“原睡眠”，就意味着它和“睡眠”在演化上有關聯。
學界一直普遍認為，睡眠是伴隨脊椎動物的演化出現的。但也有其他科學家持不同的觀點，他們認為，睡眠在最原始的動物出現之後就有了。
“只要是活着的就會睡覺。”華盛頓大學神經科學家Paul Shaw提到，最早的生物形式是從沒有反應演化出能對外界環境作出反應，而睡眠是迴歸到“默認狀態”（default state）。Shaw認為：“我們並非演化出了睡眠的功能，而是演化出了覺醒的功能。”
——等等！這句話是不是在哪裏聽過？有沒有想起《盜夢空間》裏男主尋找強效催眠劑的時候和地下室老者的對話？
“他們每天都來睡覺？”
“不。他們來這兒是為了醒過來。夢境已經成為了他們的現實世界。”
這種觀點貌似有些玄乎，但更有意思的地方，是它隱藏的前提：真的存在沒有所謂“覺醒功能”的動物嗎？植物之所以為植物，真菌之所以為真菌，與它們沒有演化出“覺醒功能”有關係嗎？
倘若真如此，人類、齧齒類和其它脊椎動物的睡眠行為就是一種適應機體需要以及生活方式的、高度進化的睡眠形式。要研究睡眠行為的本質，直接從這些高等動物中恐怕難窺堂奧，還是得去更簡單、更原始的動物類羣裏面去找睡眠的基本形式。
因此，研究者從果蠅、線蟲找到海綿，又從海綿找到扁盤動物（placozoan，一類變形蟲樣的多細胞動物）[2]……他們發現，睡眠遠不止對腦有好處，肌肉、免疫系統以及腸道都可以從中分一杯羹。這些工作可能會讓睡眠領域的焦點從睡眠對複雜認知過程的影響轉移到對基本細胞活動的影響上來。
上個世紀五六十年代，研究者們漸漸都接受了多導睡眠圖（polysomnography），這種技術能同時測量大腦活動、眼動和肌張力等指標，打造出了定義睡眠狀態的金標準。神經科學家將電極放在頭皮表面，記錄腦電活動，將人類的睡眠過程分為兩個階段：快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）以及非快速眼動睡眠（non-REM），前者是一般夢產生的階段，而後者以同步化的慢波腦電為特徵。
以往的行為和生理實驗早已表明，動物的睡眠特徵是多樣的。牛和其它大型食草動物站着睡覺；海豚可以邊睡覺邊游泳，還有一些鳥可以邊睡覺邊飛行，讓一半大腦打着盹，另一半繼續工作。蝙蝠一天大概睡20個小時，而野象只睡2個小時。
同時，絕大多數用電生理技術研究過的動物，睡眠都至少包含兩個階段，儘管每種動物的細節特徵可能有所不同。章魚睡眠時體表顏色會變，看起來它的睡眠也是分階段的。
世紀之交，來自哺乳類以外的動物的睡眠證據紛紛浮出水面，推動科學家們開始挖掘演化樹更基部的物種。自然，他們首先就得確定該怎樣定義這些更簡單的物種的睡眠。水母睡覺的時候跟醒着看起來沒什麼差別，但你又不能往它們身上貼電極。研究者必須找出這些物種休息的時間和地點，搞清楚它們睡覺時會停止哪些行為；有時候還得戳一戳，確保它們沒反應；另外還得看看剝奪睡眠對它們有何影響。
2017年，加州理工大學的研究生Michael Abrams和兩位同學用仙后水母（Cassiopea）做了一個實驗。仙后水母喜歡呆在海底，觸手搏動着往上指，好讓共生的光合微生物照到更多陽光。他們發現，觸手在夜裏搏動的頻率從每分鐘60次掉到每分鐘39次。
為了進一步驗證這些水母是否真的“睡着了”，他們搭了個假的“海底”，在實驗中把水母下面的墊子抽開，看看水母發現海底降低了會有什麼反應。結果，夜間的水母看起來“昏昏沉沉的”，游到新的海底的速度比白天慢。他們又製造水流騷擾水母，結果這些水母第二天表現得不太活躍，好像失眠過似的。最後，給水母用褪黑素（一種調節生物鐘的激素），觸手搏動的頻率掉到了夜間水平，就好像人服用褪黑素助眠一樣。注意，水母是沒有真正的腦的，它只有一圈神經細胞叢，分佈在鍾狀部分的邊緣。
後來，研究者又抓到了沒有腦卻會打盹的動物——水螅（Hydra vulgaris），它與水母同屬刺胞動物門。日本九州大學生物鐘專家Taichi Itoh等人把水螅放在實驗室的12小時光暗交替週期下，拍攝它們的觸手扭動的情況，結果發現，光線暗的時候觸手會扭得慢一些[5]。
斯坦福大學神經生物學家Philippe Mourrain説，“我們對睡眠概念的定義從行為和生理的角度越來越多地轉向細胞和分子的角度。睡眠定義的角度越廣，我們越接近對其功能的全面理解。”
對於有腦的動物，睡眠自然對腦有益處，比如鞏固記憶、允許腦脊液沖洗掉有毒的代謝廢物，甚至可能幫助維持腦的突觸可塑性[7]。但是這些理由對於沒有腦的動物説不通。“既然睡眠特徵這般保守，它可能還有更基本的作用，也就是維護基本的生理過程。” 賓夕法尼亞大學神經科學家Amita Sehgal評論道。
一些來自無腦動物的線索暗示，睡眠是為能量收支與代謝而設的。Raizen團隊發現，秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）僅在代謝需求高的時候打盹；它的幼蟲在蜕皮的那一兩個小時會處於一種類似睡眠的“蔫蔫的 ”狀態。當高温或紫外線照射引起線蟲的應激反應時，它們也會“蔫蔫的”。團隊還發現，一個叫鹽誘導激酶3（salt-inducible kinase 3）的蛋白和睡眠、代謝有直接關聯。這個蛋白能調控哺乳動物的睡眠，而在線蟲中，則可以調動脂肪儲備，提高線蟲的能量代謝水平[8]。在水螅當中，Itoh團隊也發現了一個既影響代謝又調控睡眠的基因。
睡眠剝奪研究也表明睡眠會影響代謝。Sehgal發現了一種睡眠減少的突變體果蠅，它們的氮元素代謝異常，導致蛋白質週轉（合成與降解）和含氮廢物處理也不正常，最終導致體內積累多胺，造成DNA和RNA損傷。換言之，當我們被剝奪睡眠的時候，受累的可不僅僅是大腦。
例如，2020年，哈佛大學醫學院生物學家Dragana Rogulja就在《細胞》（Cell）雜誌發表研究，稱睡眠剝奪似乎會影響果蠅和小鼠的腸道——導致活性氧類（reactive oxygen species，ROS）積累，損傷細胞DNA和其他胞內物質，引起細胞死亡。Rogulja猜測，腸道作為多細胞動物中最早演化出來的器官之一，可能是睡眠最原本的受益者；而隨着動物演化得越來越複雜，睡眠才發展出這麼多新功能。
扁盤動物在潮位線的石頭上到處爬，碰到微藻類就停下來進食。漢諾威獸醫大學的演化生物學家Bernd Schierwater認為，扁盤動物慢下來的行為代表着睡眠節律演化的第一步，讓它們為下一個進食循環蓄力。扁盤動物缺乏高功耗的神經元，對它們來説，這樣可能就夠了。
在發現水螅和水母會睡眠之前，神經科學家Carolyn Smith也曾覺得扁盤動物會睡覺的想法很愚蠢。可是現在，她甚至懷疑，這些扁盤動物原地轉圈的行為也是一種形式的睡眠。暴露在紫外光下，扁盤動物會有畏縮反應，利用這點，用紫外光照射就能弄清它們是不是處於“睡着”的無反應狀態。
不過，簡單的動物未必容易養活。Smith為Raizen提供了一些扁盤動物樣品，但它們太挑食，全都掛了。Joiner在研究馬勃菌海綿時也遇到類似的問題。他與Scripps海洋學研究所的生物學家Greg Rouse合作，精心照料這些海綿，每天上班路上都在海邊為它們打一些海水，因為馬勃菌海綿需要吃海水裏的微生物。他們把養海綿的水缸固定到恆温箱裏，控制光照和温度，最後，他們往水缸里加入了磁力攪拌子，終於能夠讓海綿保持在比較健康的狀態。
Joiner和Rouse在水缸上方架了一台數碼相機，記錄海綿濾食的時候身體的輕微收縮。結果顯示，水缸裏的海綿大概每3個小時收縮一下。這個發現意味着研究者終於找到了一個可靠的、能用來監測海綿睡眠變化的行為特徵。
澳大利亞昆士蘭大學聖盧西亞分校的海洋生物學家Sandie Degnan和Bernard Degnan研究的則是另一種海綿：分佈於大堡礁的海綿Amphimedon queenslandica。這是首個被全基因組測序的海綿動物，它身上有幾個基因，在其它物種中的同源物表達水平以24小時為週期震盪[11]。如今，Degnan團隊觀察到，這種海綿的收縮可能有晝夜節律，而且局部海綿既使在白天也不會泵水，好像是才上完夜班在補覺似的，這與睡眠已經很接近了[1]。他們認為，海綿的週期性休憩可能是為了重新組織自身細胞、讓自身細胞恢復活力，畢竟它們在一天中泵出了大概相當於自身體積1000倍的水。
接下來，研究人員打算用穀氨酸（在高等一些的動物中是一種興奮性神經遞質）或者其它藥物讓海綿數日乃至數週無休止地泵水，然後看看它們健康狀況是否會受到影響。如果有影響，就可以説明多細胞動物需要有這樣的週期行為來給組織的修復和再生留出時間。
如果全身的細胞都能從睡眠中獲益，我們就可以合理地假設，全身細胞對“何時睡眠”都有發言權。如此一來，研究睡眠控制的深層機理，可能會為治療睡眠障礙指出新的方向。畢竟，單單在美國，睡眠障礙就影響着六千萬人的生活。
加州大學洛杉磯分校（UCLA）的神經生物學家Ketema Paul研究了一種名為Bmal1的蛋白。Bmal1廣泛存在，能夠調控基因表達，還可以讓被剝奪睡眠的小鼠保持清醒。直到現在，研究者們都認為，這就是大腦產生Bmal1蛋白的目的。但是，Paul團隊發現，被剝奪睡眠的小鼠體內的Bmal1其實是由肌肉產生的[12]！他猜測，這個蛋白可能是一條信號通路的一部分，讓大腦把肌肉的疲勞程度和大腦產生的睡意偶聯起來。
其它用小鼠做的研究曾顯示，消化道、胰和脂肪組織能產生信號分子，影響睡眠的起止。這些信號分子被稱為神經激素（neurohormone）。顯然，瞭解這些器官對大腦的反饋信號通路，可能為治療睡眠障礙找到新的藥物，新藥不再僅僅作用於大腦，而是可以靶向其它部位。Paul就認為，將來可能會有一種靶向肌肉的Bmal1藥物，可以對抗通宵熬夜帶來的不良影響。
現在，Mourrain的團隊正在開發一種新的實驗方法，可以觀察信息是怎樣一個細胞、一個細胞傳遞的。他們選擇了大拇指甲蓋大小的透體小魚（Danionella translucida），在它身上使用熒光或者其它類型的標記物追蹤魚腦與軀體，觀察不同類型的細胞是如何隨着時間控制睡眠的，並從中獲益的。
那麼，既魚類之後，馬勃菌海綿是能否成為下一種駁斥懷疑者的動物呢？可能沒那麼快——它們在實驗室環境下無法維持足夠久的健康狀態，難以得出可靠的實驗數據，研究團隊一直在折騰搭裝置的事兒。然後，新冠疫情就暴發了，實驗不得不停下來，現在甚至找不到足夠的人手來重啓實驗。
那前面提到的會扭動觸手的水螅能不能作為候選人呢？讓我們拭目以待。
參考文獻
[1] Pennisi, E. (2021). The simplest of slumbers. Science, 374(6567), 526-529. https://doi.org/10.1126/science.acx9444
[2] Anafi, R. C., Kayser, M. S., & Raizen, D. M. (2019). Exploring phylogeny to find the function of sleep. Nat Rev Neurosci, 20(2), 109-116. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0098-9
[3] Liu, D., & Dan, Y. (2019). A Motor Theory of Sleep-Wake Control: Arousal-Action Circuit. Annu Rev Neurosci, 42, 27-46. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-080317-061813
[4] Weissbourd, B., Momose, T., Nair, A., Kennedy, A., Hunt, B., & Anderson, D. J. (2021). A genetically tractable jellyfish model for systems and evolutionary neuroscience. Cell, 184(24), 5854-5868 e5820. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.021
[5] Kanaya, H. J., Park, S., Kim, J. H., Kusumi, J., Krenenou, S., Sawatari, E., Sato, A., Lee, J., Bang, H., Kobayakawa, Y., Lim, C., & Itoh, T. Q. (2020). A sleep-like state in Hydra unravels conserved sleep mechanisms during the evolutionary development of the central nervous system. Sci Adv, 6(41). https://doi.org/10.1126/sciadv.abb9415
[6] Artiushin, G., & Sehgal, A. (2017). The Drosophila circuitry of sleep-wake regulation. Curr Opin Neurobiol, 44, 243-250. https://doi.org/10.1016/j.conb.2017.03.004
[7] Lewis, L. D. (2021). The interconnected causes and consequences of sleep in the brain. Science, 374(6567), 564-568. https://doi.org/10.1126/science.abi8375
[8] Grubbs JJ, Lopes LE, van der Linden AM, Raizen DM (2020) A salt-induced kinase is required for the metabolic regulation of sleep. PLOS Biology 18(4): e3000220. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000220
[9] Eitel M, Osigus H-J, DeSalle R, Schierwater B (2013) Global Diversity of the Placozoa. PLoS ONE 8(4): e57131
[10] https://elifesciences.org/digests/36278/the-simplest-animals-have-a-complicated-past
[11] Jindrich, Katia, Roper, Kathrein E., Lemon, Sussan, Degnan, Bernard M., Reitzel, Adam M., and Degnan, Sandie M. (2017). Origin of the animal circadian clock: diurnal and light-entrained gene expression in the sponge Amphimedon queenslandica. Frontiers in Marine Science 4 (OCT) 327 . https://doi.org/10.3389/fmars.2017.00327
[12] Ehlen, J. C., Brager, A. J., Baggs, J., Pinckney, L., Gray, C. L., DeBruyne, J. P., Esser, K. A., Takahashi, J. S., & Paul, K. N. (2017). Bmal1 function in skeletal muscle regulates sleep. Elife, 6. https://doi.org/10.7554/eLife.26557
[13] Leung, L. C., Wang, G. X., Madelaine, R., Skariah, G., Kawakami, K., Deisseroth, K., Urban, A. E., & Mourrain, P. (2019). Neural signatures of sleep in zebrafish. Nature, 571(7764), 198-204. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1336-7