Cell Reports：泛癌分析揭示年輕個體腫瘤的獨特特徵_風聞

近期，美國威爾康奈爾醫學院的研究人員對癌症基因組圖譜（TCGA）隊列進行了泛癌系統分析，以闡明年輕腫瘤患者和老年腫瘤患者之間的的分子特徵是否存在差異，並發現年輕個體的腫瘤具有可用於設計新療法的獨特特徵。

圖片來源：123RF

衰老是指生理功能隨時間下降，導致患病風險增加，包括癌症。

癌症，一般都是在老年人中診斷出來。年齡較大是癌症的一個重要危險因素，但近年來，年輕人的癌症發病率正在以驚人的速度增加。1,2,3 在美國，根據最近的一份報告，在49歲以下的男性和女性中，有1/29和1/17的概率會罹患癌症。4 乳腺癌，結直腸癌，生殖道腫瘤，皮膚癌，軟組織腫瘤和甲狀腺癌在這個年齡階段最常見。

但目前，我們對癌症年齡相關的病因學和生物學差異瞭解知之甚少。而瞭解與衰老相關的腫瘤變化可能有助於完善各種預防和治療方案。

為了解決這個問題，2021年12月7日，Cell Reports發表了一項泛癌研究結果，揭示了與年齡相關的癌症分子模式。研究結果表明：

1）年輕個體的腫瘤表現出一種失調的分子衰老表型，並且與過早衰老的特徵相關；

2）年輕個體的腫瘤富含驅動基因突變（包括DDR基因），導致同源重組缺陷；

3）觀察到老年患者免疫浸潤和功能下降的趨勢，在免疫學上，年輕個體的腫瘤組織類似於老化的健康組織。

同時，該研究發現年輕個體的腫瘤具有可用於設計新療法的獨特特徵。5

截圖來源：Cell Reports

研究人員對公開可用的癌症基因組圖譜（TCGA）隊列進行了泛癌系統分析，以闡明不同年齡組的腫瘤複雜而獨特的生物學特性。研究人員使用腫瘤類型特異性迴歸模型測試了年齡與臨牀特徵之間的關聯，例如腫瘤分期、性別、種族、分級、組織學類型以及飲酒和吸煙狀況。

該研究的主要發現有：

1）識別了年齡相關性癌症。研究人員根據總生存期（OS）和差異基因表達（DGE）信號，定義了年齡相關性腫瘤和非年齡相關性腫瘤兩大類。

研究人員首先使用診斷年齡和混雜因素作為協變量，通過Cox迴歸選擇按診斷時年齡分層的患者總生存期（OS）的腫瘤類型。生存分析確定了OS與年齡呈負相關的16種腫瘤類型（HR>1.0與年輕患者的生存率增加有關，下圖A）。

隨後，研究人員通過對差異基因表達（DGE）的分析進一步識別年輕腫瘤患者和老年腫瘤患者中具有年齡依賴性分子表型的腫瘤，從而縮小了該列表的範圍。年齡組間差異基因表達超過1%的腫瘤類型被認為顯示出與年齡相關的分子表型（錯誤發現率FDR<0.05），最終確定了6種年齡相關性腫瘤類型，包括腦低級別膠質瘤（LGG），浸潤性乳腺癌（BRCA），卵巢漿液性囊腺癌（OV），肺鱗狀細胞癌（LUSC），甲狀腺癌（THCA）和子宮內膜癌（UCEC）（下圖B），這些腫瘤亦呈現出與衰老相關的不同分子模式。

腫瘤類型選擇

（圖片來源：參考資料[5]）

2）年輕個體的腫瘤表現出一種失調的分子衰老表型，並且與過早衰老的特徵相關。

研究人員根據腫瘤的基因表達和DNA甲基化譜來表徵腫瘤的分子年齡。發現來自年輕個體的腫瘤組織與表觀遺傳年齡加速有關（表觀遺傳年齡和實足年齡之間的差異），這種表觀遺傳年齡加速的腫瘤與致癌信號增加和細胞應激有關。

年輕腫瘤患者與衰老和加速老化有關

（圖片來源：參考資料[5]）

3）年輕個體的腫瘤富含驅動基因突變（包括DDR基因），導致同源重組缺陷。

大多數人類癌症是由幾個基因在數年的過程中順序變化引起的。研究人員比較了年輕腫瘤患者和老年腫瘤患者之間的體細胞突變，以瞭解與年齡相關的突變模式。具有年齡依賴性結果的癌症中最常見的突變基因是TP53（44%）、PIK3CA（22%）、PTEN（14%）和RYR2 （14%）。此外，基因通路富集分析顯示，年輕腫瘤患者與DNA損傷修復通路的缺陷有關，而老年腫瘤患者與EGFR、PIK3CA和TP53信號通路有關。

年輕腫瘤患者和老年腫瘤患者之間的突變模式

（圖片來源：參考資料[5]）

4）觀察到老年患者免疫浸潤和功能下降的趨勢，在免疫學上，年輕個體的腫瘤組織類似於老化的健康組織。

此外，研究人員假設藥物化合物可以逆轉年輕患者的衰老基因特徵。這些化合物可以作為senolytics（一類能夠靶向清除衰老細胞的藥物）並有助於治療決策。隨着衰老清除劑與傳統化療藥物的聯合給藥越來越受到關注，此項研究數據表明，年輕腫瘤患者可能比老年腫瘤患者更容易受到這種治療策略的影響。為了驗證這一理論，研究人員還鑑定了化合物，如達沙替尼和Src抑制劑WH-4-025（已被證明可以改善衰老表型）。

綜合而言，即使年輕腫瘤患者與更好的生存預後相關，但分子數據表明這些腫瘤患者與腫瘤增殖增加、衰老失調和免疫衰竭有關。與年輕個體腫瘤相關的異常老化和致癌過程可用於不同的治療策略和生物標誌物的發現。

參考資料

1.Anders CK, Johnson R, Litton J, Phillips M, Bleyer A. Breast cancer before age 40 years. Semin Oncol. 2009 Jun;36(3):237-49. doi: 10.1053/j.seminoncol.2009.03.001. PMID: 19460581; PMCID: PMC2894028.

2.Ahnen DJ, Wade SW, Jones WF, Sifri R, Mendoza Silveiras J, Greenamyer J, Guiffre S, Axilbund J, Spiegel A, You YN. The increasing incidence of young-onset colorectal cancer: a call to action. Mayo Clin Proc. 2014 Feb;89(2):216-24. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.09.006. Epub 2014 Jan 4. PMID: 24393412.

3.Ben-Aharon I, Elkabets M, Pelossof R, Yu KH, Iacubuzio-Donahue CA, Leach SD, Lowery MA, Goodman KA, O’Reilly EM. Genomic Landscape of Pancreatic Adenocarcinoma in Younger versus Older Patients: Does Age Matter? Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2185-2193. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3042. Epub 2019 Jan 7. PMID: 30617137; PMCID: PMC6786265.

4.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Jan;70(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21590. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31912902.

5.Shah Y, Verma A, Marderstein AR, White J, Bhinder B, Garcia Medina JS, Elemento O. Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age. Cell Rep. 2021 Dec 7;37(10):110100. doi: