專訪｜哈工大團隊詳解微納機器人如何首次主動靶向治療腦膠質瘤
“常規的藥物遞送手段，比如打針或者吃藥等方法，都是藥物分子或藥物載體在血液或其他生物流體中擴散完成的，這會導致藥物在病患區域的有效劑量低，而且毒副作用大。”近日，哈爾濱工業大學微納米技術研究中心賀強與吳志光教授在接受澎湃新聞記者專訪時表示，為解決上述問題，他們致力於開發能夠進行自主運動的遊動微納米機器人。
賀強率領的研究團隊近期在《科學機器人》（Science Robotics）上在線發表了一項在微納機器人領域備受關注的研究，該研究題為“雙響應生物雜化中性粒細胞機器人用於主動靶向遞送”（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery），他們首次實現了遊動微納米機器人對腦膠質瘤的主動靶向治療。
賀強與吳志光為論文共同通訊作者，哈工大2016級博士生張紅玥為論文第一作者。該研究受到國家自然科學基金和黑龍江省自然科學優秀青年基金等項目資助。
賀強於2010年加入哈爾濱工業大學微納米技術研究中心，組建了國內首個遊動納米機器人研究團隊。2011 年入選教育部新世紀優秀人才計劃，2012 年入選龍江學者特聘教授。賀強也是吳志光的博士生導師，吳志光在2015年博士畢業後，一直在賀強團隊工作。
吳志光長期致力於面向主動遞送的遊動微納米機器人研究，曾作為洪堡學者與博士後赴德國馬普智能系統研究所與美國加州理工學院進行研究工作，2019年獲聘哈工大青年拔尖教授。其曾入選2019年麻省理工科技評論“35位35歲以下科技創新人才”（MIT TR35）中國榜單，是目前微納機器人研究領域國內單位唯一入選者。當時入選理由為：他打造的微納機器人，可穿越多道生物屏障將藥物精準送達病患處。
“遊動微納米機器人因其具有額外的自推進遊動能力，可以主動遊動把藥物遞送到病患區域。”賀強表示，這種遊動微納米機器人不僅只是針對膠質瘤，更是一個腦部治療平台，“在不久的將來會讓遊動微納米機器人運輸更多診療藥物，治療範圍拓展到癲癇、中風偏癱等其他腦部疾病。”
《科學機器人》還發表了同期焦點文章介紹該成果。韓國大邱慶北科學技術院（DGIST）、韓國大邱慶北科學技術院-瑞士蘇黎世聯邦理工學院（DGIST-ETH）微型機器人研究中心的Hongsoo Choi教授等人在撰文中評價道，賀強教授研究團隊的工作在體內克服了生物屏障實現靶向遞送治療藥物，“可視作微型機器人概念的一個有價值的證明。”
Hongsoo Choi等人同時強調，“通過神經機器人或微型機器人實現從實驗室到臨牀的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。”賀強也對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，下一步將開展更深層次的研究，例如遊動微納米機器人趨向集羣運動的特徵、機理與調控方法，遊動微納米機器人在活體內集羣運動控制研究。在技術應用方面，則會進行更多活體動物研究，例如豬等。
“希望在接下來的幾年裏完成遊動微納米機器人治療膠質瘤的技術轉化，為社會做出貢獻。”賀強表示。
雙響應生物雜化中性粒細胞機器人體內主動治療原理圖。
穿越血腦屏障的微納機器人
常規的藥物遞送方式例如口服或注射主要依靠藥物分子或載體血液循環運輸完成，這種被動擴散方法通常受到多重生物屏障的阻礙。這不但導致有效劑量嚴重不足，同時也容易引發全身性的毒副作用，難以完成精準藥物遞送的需求。
此前有研究對近30年來的藥物遞送方式進行了統計。結果顯示，遞送約12個小時後，最高的遞送效率還不到1%。因此，新型主動藥物遞送方式既必要又重要。
那麼，能不能開發出主動的遊動納米機器人，裝載藥物在人體內遊走，將藥物遞送給病患區域內來治療疾病？實際上，早在上世紀60年代的電影裏，即有醫療工作者被縮小到微納米尺寸，然後再被注射到一位科學家體內，直接游到病患區進行治療。
這樣的故事在本世紀初開始接近現實。賀強對澎湃新聞記者介紹道，自2004年起，科學家通過模仿細菌和精子等天然微生物以及生物分子馬達的方法，設計並構築出多種依靠化學、光、磁以及超聲驅動的遊動微納米機器人。這些微納米機器人不但可以在水或其他生物流體中進行高效遊動，並且可藉助化學、光、磁等方式來控制它們的運動行為，使它們按照人們的意願抵達指定的位置。
然而，面對實際生物醫學應用，遊動微納機器人在生物相容性、生物降解性、複雜生物環境內的控制等方面仍然面臨着挑戰。例如遊動微納米機器人因其外源性質，在進入體內後會受到免疫系統的攻擊。更重要的是，這些遊動微納米機器人無法在體內複雜環境中精確地尋找到炎症位點並且難以突破諸如血腦屏障等生物屏障。
“我們知道，人體內環境不僅僅是水，它是非常複雜的，尤其是人體內有多種生物屏障，這些生物屏障保護人體，防止外源的細菌和病毒侵入，但也阻礙了遊動微納米機器人向病患區域的遞送。”
吳志光以眼底視網膜舉例，即存在血-房水屏障、血-視網膜屏障、玻璃體屏障等，“一直以來科學家想設計遊動微納米機器人來突破生物屏障或者生物組織，結果發現，儘管以前的遊動微納米機器人可以在水中游動，但是在生物屏障或生物組織中還是無法成功。”
吳志光對澎湃新聞進一步解釋道，造成遊動微納米機器人無法突破生物屏障的主要難點在於生物屏障微觀三維網格的空間阻礙以及生物大分子對遊動微納機器人的黏附作用（分子阻礙）。
“對於這兩個問題，我們一一解決，首先為了解決空間阻礙問題，我們製備了一種頭部尺寸比玻璃體三維網格尺寸還小的結構，然後為了防止生物單分子的粘附，我們在遊動微納米機器人塗抹了液態潤滑層，這種潤滑層是受自然界豬籠草的表面結構啓發的。”
結合這兩種方式，吳志光等人首次實現了遊動微納米機器人在玻璃體中的可控遊動。此前的2018年，國際學術期刊《科學進展》（Science Advances）在線發表了吳志光等人的研究成果，首次提出了直徑僅為500納米、表面塗覆納米液態潤滑層的螺旋形磁性納米機器人。
“上一次解決了眼科生物屏障，這次我們把目標聚焦到了另一個非常重要的屏障，也就是血腦屏障（BBB），同時也開展了針對具體疾病的治療研究，就是膠質瘤的主動遞送治療中。”吳志光表示。
首次實現對腦膠質瘤的主動靶向治療
膠質母細胞瘤（GBM）是顱內最常見的惡性原發腫瘤，也是最難有效治療的癌症之一，患者總體生存期短，長期生存者罕見。在全球範圍內，中國的膠質母細胞瘤發病率及死亡人數均佔首位，重要原因之一是缺乏精準療法，而且由於血腦屏障和血腫瘤屏障的存在，進入顱內腫瘤部位的治療途徑也有限。
賀強等人提到，如何讓藥物突破血腦屏障，實現藥物的主動靶向遞送，提高藥物對膠質瘤的療效，成為膠質瘤醫療領域長久以來的瓶頸難題。“針對此瓶頸問題，我們開發了這種一種遊動微納米機器人(Neutrobot)。”
實際上，在過去的十幾年裏，科學家在將各種生物細胞(如精子和血細胞)和微生物(如細菌和藻類)與合成的微觀結構相結合方面取得了顯著的進展。Hongsoo Choi等人提到，細胞和微生物在本質上通常具有獨特的特性，如生物相容性、生物降解性和可變形性，這些特性可以用來增強微型機器人在體內的應用。
其中，白細胞中的一種，即嗜中性粒細胞，是免疫系統中的重要組成部分，已知能夠穿過生物屏障，同時不觸發科學家們不希望看到的免疫反應。此外，經過上億年的進化，嗜中性粒細胞發展出對炎症因子的趨向能力。賀強等人指出，其可沿着炎症因子的梯度遊動最終尋找到病患位置。
雙響應生物雜化中性粒細胞機器人的製備與表徵。
“因此我們設想如果我們能夠用天然中性粒細胞做成一種遊動微納米機器人，那麼這種微米機器人能夠躲避免疫系統的攻擊，並且自動遊動到病患區域了。”據介紹，哈工大研究團隊自2016年開始，即針對如何實現中性粒細胞雜化的遊動微米機器人進行了大量嘗試。最終設計出一種可高效裝載多種藥物，並且兼具外源磁場控制與沿炎症因子趨向運動的中性粒細胞機器人。
可控磁驅動的中性粒細胞機器人。
賀強介紹，這種遊動微納米機器人通過中性粒細胞吞噬大腸桿菌膜包裹的磁性載藥水凝膠製備而成，可有效且穩定地攜帶紫杉醇等抗癌藥物。依靠自研發的外源磁場控制系統，可將遊動微納米機器人引導到腦部區域，抵達腦部區域的機器人可根據腦內病原信號自動遊動到病患位點，在腦內微環境的作用下將藥物精準地釋放到病患處。
趨化因子梯度上下中性粒細胞機器人趨化動力學。
Hongsoo Choi等人評價道，該研究中的磁場以非侵入性的方式安全地穿透生物組織，使微型機器人能夠在體內進行主動控制。
值得注意的是，該研究中的大腸桿菌膜相當於給磁性載藥水凝膠披上了“偽裝”外衣，從而提高中性細胞對磁性載藥粒子的吞噬量，實現了在外源磁場下的驅動。該策略還提高了該遊動微納米機器人的生物相容性，也防止了磁性納米凝膠中所載藥物的泄漏。
“這些研究結果確立了遊動微納米機器人作為一種潛在的腦滲透精準療法，用於系統性治療膠質瘤。”賀強同時強調，這種遊動微納米機器人不僅只是針對膠質瘤，更是一個腦部治療平台，“在不久的將來會讓遊動微納米機器人運輸更多診療藥物，治療範圍拓展到癲癇、中風偏癱等其他腦部疾病。”
在這項最新的研究中，賀強等人還進行了相關的活體動物膠質瘤治療研究。他們將中性粒細胞機器人注射到小鼠體內，通過外源磁場的控制引導以及光學通斷層掃描，可以操縱中性粒細胞微機器人富集到腦部，到達腦部的中性粒細胞機器人依靠其趨向功能，沿膠質瘤釋放出的炎症因子穿越血腦屏障，最終抵達膠質瘤病患區域並將藥物釋放。
研究結果顯示，經過中性粒細胞治療的膠質瘤小鼠可延長其存活週期一倍以上，這為以後納米機器人的靶向藥物運輸提供了研究基礎。這也是首次實現遊動微納米機器人對腦膠質瘤的主動靶向治療。
中性粒細胞微機器人向術後膠質瘤主動遞送。
完全轉化尚有一段距離
醫療微納機器人臨牀應用處於什麼階段？賀強對澎湃新聞記者表示，經過十幾年遊動微納米機器人的研究，目前它在生物醫療領域研究已經達到了一個相對比較高的水平，攻克了很多挑戰問題。
“我們的這項研究已經實現針對膠質瘤在活體動物內的主動藥物遞送，並且取得了比較良好的效果，但距離完全轉化仍然還有一些問題。”吳志光補充道，例如，遊動微納米機器人集羣在活體動物內的成像還是不容易，“第一，遊動微納米機器人尺寸過小，低於臨牀醫療成像技術分辨率；第二，遊動微納米機器人與生物組織在生物影響下的對比度不夠大。”
“當然，其實最大的問題還是缺錢和人，希望有更多的人才參與和湧入到這項研究中。”吳志光坦言。
Hongsoo Choi等人在文章中也同樣指出，通過神經機器人或微型機器人實現從實驗室到臨牀的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。他們提到，目前的體內熒光和磁共振成像系統由於有限的時空分辨率和深度分辨率，均無法提供關於遊動微納米機器人的位置或到目標位置的導航路徑的實時信息。
Hongsoo Choi等人認為，從臨牀實踐的角度來看，微機器人的實時可視化和導航路徑是體內成功靶向藥物治療的必要條件。此外，還需要繼續努力開發具有大工作空間的磁控制系統，該系統可以容納人體尺度的物體，併產生足夠強的旋轉磁場，用於微型機器人的磁驅動。
“我們希望這些目標將在不久的將來被研究人員實現。”Hongsoo Choi等人表示。
賀強等人也致力於將該項研究最終推向臨牀。“下一步將開展更深層次的研究，例如遊動微納米機器人趨向集羣運動的特徵、機理與調控方法，遊動微納米機器人在活體內集羣運動控制研究。”賀強表示。
在臨牀轉化之前，他們還將在更多動物模型上驗證該技術應用的潛力。
論文鏈接：https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eaaz9519
（澎湃新聞首席記者 賀梨萍）