中國新冠疫苗Ⅲ期臨牀試驗結果首次發表：保護力超70%

5月26日，國際醫學期刊《美國醫學會雜誌》（The Journal of the American Medical Association, JAMA，IF45.54）刊登了國藥集團中國生物發表的《兩種新型冠狀病毒滅活疫苗對成人COVID-19感染的保護效力評價》（“ Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults”）。報告依據中國生物新冠滅活疫苗Ⅲ期臨牀試驗結果，總結分析了中國生物所屬北京生物製品研究所（BIBP）、武漢生物製品研究所（WIBP）新冠滅活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期臨牀試驗結果。

這是全球首個正式發表的新冠滅活疫苗Ⅲ期臨牀試驗結果，這也是中國新冠疫苗Ⅲ期臨牀試驗結果的首次發表。

報告由國藥集團中國生物、國家聯合疫苗工程技術研究中心、武漢生物製品研究所、北京生物製品研究所、阿聯酋阿布扎比衞生服務公司(SEHA)謝赫·哈利法醫療城、巴林王國軍事醫院、阿聯酋衞生和預防部、約旦安曼哈姆扎王子醫院、埃及衞生部、河南省疾病預防控制中心、北京科特統計諮詢有限公司、華中科技大學、G42等多家機構和單位合作完成，通訊作者國務院聯防聯控機制科技攻關專家組成員、國家聯合疫苗工程技術研究中心主任、科技部“863”計劃疫苗項目首席科學家、國藥集團中國生物董事長楊曉明等共同完成。報告於2021年3月17日提交至《JAMA》進行編審。

《美國醫學會雜誌》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美國芝加哥市創刊，迄今已有138年連續出版的歷史，它是國際知名的醫學雜誌之一。JAMA的辦刊宗旨是促進醫學科學、醫學技術及公共衞生事業的改善。

重點摘要

本項研究結果針對中國生物兩款新冠滅活疫苗隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀試驗開展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受試者入組並隨機分為三組，分別為鋁佐劑組、新冠疫苗WIV04組和新冠疫苗HB02組。受試者在第0天和第21天接受兩次肌肉注射。自第二劑接種後14天，累計確診142例有效病例（鋁佐劑組95例，WIV04組26例，HB02組21例），兩種疫苗組有效率分別為72.8%和78.1%（均P<.001)。鋁佐劑組出現2例重症病例，兩個疫苗組均未出現重症病例。接種後7天總不良反應發生率在鋁佐劑組為46.5%，WIV04組為44.2%，HB02組為41.7%。嚴重不良事件在三組無顯著性差異。在兩個疫苗組中血清陽轉率均高於99.0%（與基線相比中和抗體滴度至少增加4倍），而在鋁佐劑組中為2.3%。目前，該研究仍在進行中，長期保護性和安全性仍在評估中。

國藥集團中國生物新冠滅活疫苗Ⅲ期臨牀中期報告

研究方法

本研究是採用隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀試驗，由中國生物所屬北京生物製品研究所（BIBP）和武漢生物製品研究所（WIBP）作為申辦方，由參與的研究者實施並進行相關數據的收集，他們來自阿布扎比謝赫·哈利法醫療城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia醫院、埃及Vacsera醫療中心和Katameya醫療中心、約旦哈姆扎王子醫院。另外設立了獨立的數據和安全監測委員會(DSMB)用於監測安全數據並評估受試者風險。該臨牀方案由每個參與國的機構審查委員會批准（阿布扎比衞生COVID-19研究倫理委員會、阿聯酋衞生和預防部研究倫理委員會、巴林國家衞生管理局獨立研究倫理委員會、約旦哈姆扎王子醫院機構審查委員會以及埃及衞生和人口部研究和衞生發展局研究倫理委員會）。所有受試者在入組前均簽署知情同意書。

受試者為18歲及以上人羣、既往沒有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（現場詢問）。每個受試者隨機獲取由獨立統計學家生成的研究編號（每種疫苗/安慰劑都有一個唯一的編號），並隨機分配到僅含氫氧化鋁（鋁）佐劑的安慰劑組或兩種候選疫苗中的任何一組（1：1：1比例）。受試者間隔21天接受兩次肌肉注射。

**本項臨牀研究的兩款疫苗WIV04和HB02分別由武漢生物製品研究所和北京生物製品研究所研製和生產，所用毒株（WIV04和HB02株）分別分離自武漢市金銀潭醫院的兩名患者。**病毒株在合格的，來自WHO的Vero細胞系中進行培養增殖，隨後進行滅活和純化。所有疫苗和安慰劑均由中國食品藥品檢定研究院檢定，編盲後的每支疫苗以唯一編碼、外觀相同的單劑量小瓶進行使用。

研究中對受試者進行新冠及相關症狀的知情告知，並通過研究者主動隨訪（每週打電話）、與受試者主動報告、哨點醫院主動報告相結合的方式進行病例監測。如果受試者有以下三種症狀中的一種或多種症狀，則被定義為疑似新冠病例：

1）以下症狀中至少兩種症狀持續至少2天：發熱（腋温≥37.5°C)、寒顫、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、頭痛、噁心或嘔吐、腹瀉；

2）至少一種呼吸系統體徵或症狀（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅覺或味覺障礙、或呼吸急促；

3）肺炎的臨牀或影像學證據。

有新冠病毒感染樣症狀的疑似病例要求立即到指定醫院進行實驗室檢測，包括鼻或鼻咽拭子標本實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測和血清標本特異性IgG抗體檢測。如果患者經RT-PCR檢測新冠病毒核酸呈陽性，則為實驗室確診病例。隨後，病例提交至終點判定委員會進行病例確認並判定病例的嚴重程度。

研究結果

本項目對46270名受試者進行了篩選，其中40411名受試者被隨機分至鋁佐劑組（13471人），WIV04組（13470人），HB02組（13470人）。最終40382名受試者完成了首次注射：鋁佐劑組13458人，WIV04組13459人，HB02組13465人；39223名受試者完成了第二劑注射，每組的受試者分別為13071人、13066人和13086人。

項目中受試者平均年齡為36.1歲，84.4%為男性。25634人（67.1%）來自阿聯酋阿布扎比，5135人（13.4%）來自阿聯酋沙迦，7437人（19.5%）來自巴林。各組間的所有特徵均無顯著性差異。

截至2020年12月20日，首劑注射後共出現疑似病例962例。經終點判定委員會審評後，共獲得255個確診病例，其中142個確診病例在監測期內（第二次注射14天之後），113個確診病例在監測期外（首針注射至第35天）。

監測期內的142例病例中，95例在鋁佐劑組，26例在WIV04組，21例在HB02組。與鋁佐劑組相比，WIV04組保護效力為72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02組的保護效力為78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。

自第二劑注射14天后共檢定出47例無症狀病例：鋁佐劑組21例，WIV04組16例，HB02組10例。將這些無症狀病例納入主要分析集後，則WIV04疫苗的預估保護效力為64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的預估保護效力為73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。

在首針注射35天之內（監測期外），共檢定出113例確診病例：鋁佐劑組43例，WIV04組43例，HB02組27例。結果顯示，WIV04疫苗接種首針後針對確診COVID-19病例的保護效力為50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗為65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，鋁佐劑組與HB02組、WIV04組之間的發病率相似，第二劑接種後，與鋁佐劑組相比，疫苗組發病率顯著降低。

在收集的病例中，僅鋁佐劑組出現2例重症病例，而兩個疫苗組均未出現重症病例，因此疫苗組對新冠肺炎重症的保護效力為100%。然而，鑑於重症病例的數量較少，結果還有待進一步收集。整個隨訪期間未出現死亡病例。

在免疫原性研究中，基線時中和抗體幾何平均滴度（GMTs）在兩個疫苗組均為2.3，鋁佐劑組為2.4，第二劑接種14天的GMTs在WIV04組中為94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02組中為156.0(95%CI,149.6-162.7)，鋁佐劑組為2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04組、HB02組和鋁佐劑組的血清陽轉率（4倍增長）分別為99.3%、100.0%和2.3%。

安全性方面，每劑次接種後7天內，WIV04組有5957人(44.2%)、HB02組有5623人(41.7%)、鋁佐劑組有6250人(46.5%)報告了不良事件。三組報告的最常見的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是頭痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多數不良事件為輕度（1級或2級)，具有一過性和自限性，不需要特殊治療。接種後8 - 28天，非徵集不良事件發生率WIV04組、HB02組和鋁佐劑組分別為16.1%、15.5%和15.4%。

非徵集不良事件(與注射相關或者無關)，非徵集不良事件發生率WIV04組、HB02組和鋁佐劑組分別為48.3%、46.1%和50.5%。隨訪期間共發生嚴重不良事件（SAE）201起(3級或以上)，3組發生率分別為WIV04組0.5%，HB02組0.4%，鋁佐劑組0.6%，三組間無顯著性差異。

研究結果顯示，中國生物兩款新冠滅活疫苗兩針接種後14天，能產生高滴度抗體，形成有效保護，且全人羣中和抗體陽轉率達99%以上。WIV04疫苗組保護效力為72.8%，HB02疫苗組的保護效力為78.1%。安全性好，不良反應多為注射部位疼痛，程度輕，具有一過性和自限性。

鳴謝

本項研究特別感謝阿聯酋、巴林、埃及和約旦為臨牀現場工作作出貢獻的所有研究人員；感謝參與臨牀試驗的所有受試者的利他主義和奉獻精神；感謝數據和安全監測委員會的成員包括來自空軍軍醫大學的夏結來、復旦大學的汪萱怡和首都醫科大學的李興旺；感謝中東終點判定委員會的成員包括巴林衞生部的Jameela Alsalman、阿聯酋阿布扎比衞生服務公司Tawam醫院的Dala Al Mansoori博士和阿聯酋迪拜衞生局的Bassam Mahboub；感謝中國終點判定委員會成員包括北京大學第一醫院的王貴強、中華人民共和國國家衞生健康委員會國家臨牀實驗室中心的李金明、中日友好醫院的曹彬 、北京大學第一醫院的邱建星和阿聯酋迪拜衞生局的Bassam Mahboub等各位專家；感謝數據和安全監測委員會和終點判定委員會的所有成員和專家。感謝他們為臨牀試驗作出的巨大貢獻。