“人類基因組計劃”帶給我們的重要啓示

2001年2月5日，被稱為“生命天書”的人類基因組工作草圖繪製完成，昨天《Science》以特刊紀念這一偉大的科學工程。

20年來，這一劃時代的成就，給人類對疾病和物種進化的認知帶來了革命性變化。基因測序工具不斷進步，測序成本以“超摩爾速度”直線下降，新的基因組藥物不斷問世，科學家們解密的致病基因越來越多，比如肥胖基因、支氣管哮喘基因等。但相比未來，以基因組學為“根”的生命時代才剛剛曙光初現。

生命科學的“登月計劃”

人類基因組計劃（Human Genome Project, HGP）是一項規模宏大，跨國跨學科的科學探索工程。其旨在測定組成人類染色體的30億個鹼基對的核苷酸序列，從而繪製人類基因組圖譜，並辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。

人類基因組計劃在研究人類過程中建立起來的策略、思想與技術，構成了生命科學領域新的學科——基因組學，也可以用於研究微生物、植物、動物。

*人類基因組計劃與“曼哈頓原子彈計劃”和“阿波羅計劃”並稱為三大科學計劃，*是人類科學史上的又一個偉大工程，被譽為生命科學的“登月計劃”。

人類基因組計劃於1985年提出， 這可謂是一次“世紀拍板”。沒人能準確測算到底需要花多少錢才能測完，於是按一美元一對鹼基做的“拍腦袋”預算，總預算30億美元。計劃週期為15年，即於2005年完成。

來自美、英、法、德、日和中國六國的2000多名科學家共同參與這一浩大工程，克服重重困難，特別是測序技術和工具的落後，終於在2001年發表人類基因組工作草圖，又在2003年4月14日提前原定計劃完成精細圖，取得了彪炳史冊的成就。

美國國家人類基因組研究所（National Human GenomeResearch Ins，NHGRI）負責人埃裏克·D·格林所言：“人類基因組計劃對科學的影響不可估量。隨着對疾病的基因組基礎和基因組藥物等認識加深，人類向最終目標——通過基因組學研究改善人類健康——越走越近。”

這20年，基因組測序技術的飛速發展，推動成本直線下降。一個人的基因組測序成本從38億美元下降到1000美元，而且只需要一兩天時間。如同摩爾定律帶來的互聯網普及，“人人基因組”時代的到來，只是個時間問題。

第一名被DNA測序拯救的兒童

2010年，6歲的美國男孩尼古拉斯·沃爾克（Nicholas Volker）成為世界上第一個被基因測序技術拯救的兒童。這一奇蹟給了科學家巨大的信心。

當他還蹣跚學步時，就患上了嚴重的腸道感染病，經歷了約百次手術，包括結腸移除，死亡似乎已是定數。沒人弄得清病因，在近乎絕望的尋找病因的過程中，醫生們做了一件瘋狂的、史無前例的事情：對沃爾克的DNA進行測序。

測序結果發現了一個出人意料的基因突變，它能解釋沃爾克的狀況，而且還指出了一種治療方法：從臍帶血中取出細胞進行骨髓移植。

*治療效果很好，沃爾克成了DNA技術拯救生命的首個確例。*雖然仍需服用藥物以防移植排斥反應，並且需要重建手術，但他已經能夠像其他孩子一樣開心的奔跑了。對於患有罕見、難以確診的患者而言，DNA測序可能就是最後的救命辦法。

沃爾克的案例被髮表在了《遺傳學及醫學》（Genetics and Medicine）研究期刊上，並且成為《密爾沃基新聞哨兵報》（Milwaukee Journal Sentinel）一篇令人動容、資料翔實的三篇系列報道的主題。這篇報道還贏得了普利策新聞獎。沃爾克和他父母最近還參加了《今日秀》（Today Show）。

幸運的不止有沃爾克，近年來又有多位地中海貧血、白血病患者受益於基因技術被徹底治癒。這些激動人心的成果向我們展示了“基因科技造福人類的誘人前景。

人類基因組計劃的重要經驗

今天，全球越來越多學者加入基因領域，正在努力攻克一些前輩們想都沒想過的問題。所有取得的成功，都繼承併發揚了人類基因組計劃的四條重要經驗。

第一，通力協同合作

人類基因組計劃打破了研究學者獨自探索，為少數幾個科學問題尋求答案的格局，這是勢所必然的。同時，還一反“假説驅動研究”（Hypothesis-driven research）的科研傳統，而是基於大人羣和海量樣本、數據開展研究。

人類基因組計劃彙集了來自六個國家、多種學科背景、不同資歷的2000多名研究人員。他們分成若干小組，經費來源多種多樣，但最後的成功都源自幾個共同點：各小組負責人的有力領導、對這項工作重要性的共識、以及研究者甘心為了共同利益而放棄個人成就的意願。

其後的重大基因組學項目，包括“千人基因組項目”（the 1000 Genomes Project），鑑定致癌突變的“癌症基因組圖譜項目”（Cancer Genome Atlas），以及“人類微生物組計劃”（Human Microbiome Project），都繼承和發揚了這個優秀傳統。

新冠疫情，讓各國旅行變得不易，更加需要強調大科學研究中開放合作的重要性。

第二，數據開放分享

人類基因組計劃改變了生物醫學研究中數據分享的舊例。1996年，百慕大原則（Bermuda Principles）的實施為這一番努力畫上了句點。

人類基因組計劃主要領導人同意在基因序列生成後的24小時內，將達到一定規模的基因組序列整合提交到一個公共數據庫。2014年，一項全面的“基因組數據分享政策”（Genomic Data Sharing Policy）開始實施，要求幾乎所有在NIH（美國國立衞生院）基金資助下獲得或分析的基因組數據都必須拿出來共享。

人類基因數據的分享也帶來了新挑戰，人們正在探索新方案以解決不斷出現的新問題，包括海量數據在計算、傳輸上的難題，以及如何保護研究中被試者的隱私。

第三，優先技術發展

1990年，人類基因組計劃剛一啓動，核心科學家就清醒地認識到，必須把基因組測序與繪製圖譜的工具與方法作為一個更大的項目去開發。

他們把多種漸進性的技術創新整合在一起，取得了革命性的進步，從毛細管電泳法到桑格DNA 測序法就是一個極好的例證，DNA測序法最終成為繪製人類首個基因組圖譜的關鍵技術。工具和技術不斷創新的同時，該計劃也催生了無數的遺傳學技術，並引發了分子生物學、化學、物理學和計算科學的重大革新。

人們常常以為，是先有科學發現再有技術發明，科學發現和技術發明存在單向關係，其實不然。很多科學發現都是技術發明推動的，比如，由於玻璃磨製技術的改進，發明出了望遠鏡，天文學才得以空前進步；再如，萊特兄弟發明了飛機，其後才有空氣動力學。有了DNA測序技術的進步和工具的發展，基因組科學才有如此驚人的突破性發展。

第四，顛覆傳統的科研模式

人類基因組計劃從根本上引發了研究方式的變革，甚至可以説是*一場科研方式的革命。*過去主流的研究方式是PI制下的假設驅動研究（Hypothesis-driven research）【注：PI制即Principal Investigator，指個體擁有主導權和指導權】，該計劃推動轉變為大數據驅動的新型科研模式（big-data-driven research）。直到現在，絕大部分人，包括科學家，依然未能理解和接受這一變革的重要性和深遠意義。

無論是人類基因組計劃的領導者（諾貝爾獎獲得者詹姆斯·沃森與美國國立衞生院主任弗朗西斯·柯林斯），還是具體執行項目的科學家們，他們恐怕都未預見到人類基因組計劃的主要收穫，居然是新型的科研模式。

在這一新型科研模式推動下，數千種疾病致病機理的發現、癌症的重新定義和精準個體化治療、基因編輯技術和幹細胞治療的應用等，一系列讓人眼花繚亂的生物醫學成就把人類帶入了一個全新的世界。

展望未來

未來二三十年，這一從“科技創新”到“創新科技”的範式轉移，將會向人類展示它無以倫比、令人驚歎的魅力。

“科技-產業-民生-科技”三者聯動的“飛輪模式”，將帶給世界前所未有的進步，讓科技研發、產業發展、民生福祉全面實現超越文藝復興時期，帶給人類的更璀璨、更輝煌的文明。

也許你將信將疑，但終會一一兑現。（作者朱巖梅是華大基因集團執董）

【參考】

1. The First Child Saved By DNA Sequencing，《Forbes》，2011年1月5日

https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2011/01/05/the-first-child-saved-by-dna-sequencing/?sh=29ab4ad037c0

2. 《Nature:回顧人類基因組計劃的25年》，Eric D. Green  James D. Watson Francis S. Collins