“超級顯微鏡”助力腦科學探索

4月19日，習近平總書記來到清華大學考察。在清華大學成像與智能技術實驗室，習近平總書記察看實驗室開展計算光學、腦科學與人工智能交叉科學實驗研究和開發新科技應用場景情況，聽取實驗室理論研究、技術攻關、成果轉化應用等情況介紹。習近平總書記指出，重大原始創新成果往往萌發於深厚的基礎研究，產生於學科交叉領域，大學在這兩方面具有天然優勢。要保持對基礎研究的持續投入，鼓勵自由探索，敢於質疑現有理論，勇於開拓新的方向。

清華大學成像與智能技術實驗室成立於2001年。實驗室負責人戴瓊海是中國工程院院士、清華大學信息科學技術學院院長。多年來，該實驗室提出了多維多尺度光場智能成像理論，並通過原始創新，研製出了“光電芯片”“成像芯片”“顯微儀器”，站在本領域的國際前沿。

被稱為“超級顯微鏡”的高分辨光場智能成像顯微儀器正是實驗室前沿研究成果之一。這台領先世界的儀器有何神奇之處？未來又將如何實現成果轉化落地？近日，記者走進清華大學成像與智能技術實驗室，探訪了這裏的創新故事。

領先國際的介觀顯微儀器

從清華大學東南門走進校園，一路綠樹成蔭。藍天白雲下，噴泉的水柱有節奏地跳躍着，閃爍着晶瑩的光芒。就是在這樣靜謐的校園裏，誕生着一項又一項頂尖的創新科研成果。高分辨光場智能成像顯微儀器（英文簡稱RUSH）正是其中一個。

儀器是科學研究的“先行官”。自從顯微鏡發明以來，人類才逐漸看到了更微觀的世界，比如微生物、細胞組織，推動了生命科學的發展。而在21世紀，揭示大腦的奧秘成為生命科學研究的金字塔尖。RUSH儀器的研製目標正是劍指腦科學研究。

戴瓊海説，近100年有120多項獲諾貝爾獎的研究與腦科學有關，説明全球科學界對腦科學研究特別青睞。一般成人大腦中有860億到1000億個神經元，每個神經元還包含1000多個突觸，與其他神經元互相連接，並且連接關係處在動態變化中。研究大腦的運作機制，對發展人工智能、治療如阿爾茨海默症等疾病都有重要意義。但因為人類的大腦是極為複雜的網絡，我們至今對腦的科學研究還屬於初步探索階段。

“從2013年開始，美國、歐盟、日本、韓國等都啓動了‘腦計劃’研究。這當中的研究方向有很多，我們專注的是揭示神經環路的活動規律。”研發團隊成員、清華大學自動化系副研究員範靜濤向記者講解道：“我們可以把神經元理解為一個個路由器，它們不斷在收發信號，構成了人的思想、意識等。神經元之間先連接成小的神經環路，在此基礎上再形成全腦神經網絡。要直接看到神經環路里神經元是如何工作的，就是我們要突破的難題。”

在過去，腦觀測儀器主要有兩個方向：微觀儀器能看清神經元，但看不到全腦；宏觀儀器能看到全腦，但無法分辨神經元。

“所以我們需要新的介觀尺度儀器，在清晰度上儘量向微觀靠近，分辨率越高越好；在視場上儘量向宏觀靠近，觀測範圍越大越好。”範靜濤説，世界上很多科研團隊都在研製類似的儀器，包括加州理工學院、麻省理工學院、霍華德·休斯醫學研究所等。但此前的成果都沒有做到盡善盡美，在視場、分辨率、成像速度三個衡量尺度上，能提高兩個已經很不錯，要再提升第三個非常之難。

戴瓊海團隊偏偏迎難而上，2012年開始計劃研製觀測腦皮層神經成像的儀器；2013年，申請國家自然科學基金重大儀器專項並獲得支持。

2017年，第一代RUSH儀器誕生，視場大小為1釐米×1.2釐米，分辨率0.8微米，成像幀率30幀/秒，每幀圖像達到1.69億像素。這是什麼概念？相當於RUSH拍一幀圖像是24個4k顯示器的數據總量。它的英文名稱“RUSH”，正是取自三個能夠描述其特性的英文詞組首字母縮寫：即時的（Real-time）、 極大範圍的（Ultra-large-Scale）、高分辨率的（High-resolution）。

2018年，經過優化的第二代RUSH儀器，分辨率提高到了0.396微米，數據通量也達到驚人的100.8億像素/秒。範靜濤告訴記者：“當其他國家研製的儀器每秒拍到千萬像素的時候，我們達到了百億像素。RUSH在介觀尺度顯微儀器中，視場、分辨率、幀率、數據通量等綜合指標上全面位居國際領先水平。”

2019年，科學雜誌《自然》（Nature）及其子刊報道並肯定了RUSH的成果，認為RUSH“克服了顯微鏡上視場與分辨率之間的約束瓶頸”，“僅單次成像就可分辨出小鼠全腦表面的亞細胞顯微結構”。

研發彰顯學科交叉融合優勢

正如戴瓊海所説：“掌握了工具就等於掌握了武器，工具的突破可能帶來一系列連鎖反應。”RUSH儀器作為目前國際上首次能實現小鼠全腦皮層範圍神經活動高分辨率成像的儀器，已經完成許多創新性的實驗。

比如，研究者通過RUSH，可以在1平方釐米的範圍內觀察活體小鼠的大腦，研究大腦功能信號和腦血管舒張是否存在關係；可以觀察小鼠腦部免疫細胞遷移的過程，來幫助醫生研究人體的免疫病理反應；可以分析研究癲癇病人病變區域產生的癲癇波，從而幫助揭示病理發生機制。利用RUSH觀測神經環路，研究神經網絡機制研究，未來也為人工智能跨域發展提供新途徑。

從研發、製造RUSH儀器，到利用儀器產出觀測成果，學科交叉合作起了非常大的作用。

RUSH儀器的研製單位包括清華大學、浙江大學和中科院上海光學精密機械研究所；驗證單位包括中國人民解放軍第三軍醫大學、華中科技大學同濟醫學院和中科院上海生命科學研究院。不同背景的科研人員不斷碰撞思維、共同合作，才推出了這一創新成果。

不僅是不同單位的科研人員互相學習，在清華大學範圍內，戴瓊海團隊也吸納了不同學科背景的人才。團隊裏所有人的學術背景都不一樣，有學習計算機的、有學光電信息技術的、有學腦科學的。在實驗室從事儀器研究的博士生，也要考生物實驗的資格證，因為可能會需要用小鼠做實驗。範靜濤笑稱：“團隊氛圍特別好，大家都很謙虛。因為大家聚在一起，都是發揮自己專業特長在全新的領域開始探索。”

直到2016年10月20日，RUSH儀器在浙江大學裝調試驗後初見成果。範靜濤特意發了一條朋友圈：“此時此地，值得記住。儀器樣機從光學成像到標定拼接，第一次走通！”他説那時才感覺實驗前景“透亮了，確實是可行的”。

多年研發過程中，每一批參與過團隊工作的博士生、碩士生都在一個名為“不忘記為儀器流的每一滴汗”的微信羣裏。儘管很多人已經畢業，但大家仍常常保持聯繫，併為自己曾對研製國際一流儀器貢獻過一份力量而驕傲。

“我們覺得自己的工作很有價值，並且都對手裏的研究興趣濃厚。”在團隊成員、清華大學腦與認知科學研究院博士吳嘉敏看來，能夠和一羣知己齊心開拓，組成志趣共同體十分幸運。“不管是老師還是學生，大家做事，會把國家在這個環節是否有需求、有短板放在非常重要的位置考慮，都想要通過自己的努力掙得一份民族自豪感。”

當第二代RUSH儀器研製成功後，許多國際同行開始前來尋求交流合作。來自斯坦福大學的研究者認為RUSH儀器是世界一流成果，4次到清華來討論合作事宜。最讓他們驚訝的是，一個項目竟然能同時調動自動化系、電子工程系、精密儀器系、醫學院、藥學院、生命科學學院的研究者共同參與，“這樣密切的單位間合作，簡直是不可想象的”。

成果轉化帶動產業鏈升級

如今，一台第二代RUSH儀器就佈置在清華大學主樓內的成像與智能技術實驗室裏。

2.5米長的台子上，黑色的金屬外架有一人多高，佔據了實驗室的大半空間。在儀器側面，能看到由28個相機組成的相機矩陣。這一獨創設計正是RUSH儀器能兼顧“看得寬”與“分得清”的關鍵。相機矩陣背後連着密密麻麻的線路和降温散熱的管線。其中的光纖線，為了服務RUSH的數據傳輸，速度快到1秒鐘能下載完成7部3GB大的電影。在隔壁，一整間隔音玻璃房裏，排列着配套的計算機計算存儲設備集羣，可存儲11000TB的圖像信息，以支持RUSH驚人的數據通量。

最讓設計團隊自豪的是，RUSH所用的光學、機械、電子部件全部是自主設計、在國內生產加工的，帶動了多家光學生產企業在超高精度加工和檢測領域的技術進步。通過承擔高標準嚴要求的RUSH器件加工任務，廠家更有底氣去承接高端顯微、光譜儀、望遠鏡、經緯儀等項目。

第二代RUSH儀器研製成功後，推動創新成果轉化，將儀器批量化生產投入市場，讓技術成果直接轉化為生產力和經濟效益，是團隊下一步的計劃。

這離不開清華大學重視創新成果轉化的氛圍。近年來，通過持續推動科技成果轉化體制機制改革，組建技術轉移機構，完善運行與決策機制，優化激勵政策，清華大學科技成果轉化成效顯著。2015年至2020年間，清華大學通過許可、轉讓、投資等方式轉化科技成果520餘項，合同額超過30億元，年平均增長率超過50%，2020年比2015年合同額增加了7.78倍。

RUSH儀器研製團隊在清華大學的支持下，通過知識產權轉移等方式，已經在浙江牽頭籌建了荷湖科技有限公司，致力於高端顯微儀器的生產。範靜濤認為：“過去，中國是顯微鏡生產大國，但利潤率低，主要原因就在於缺少高端的拳頭產品。而未來，具有自主知識產權和國際競爭力的高端儀器能夠出口，將會帶動國內光電行業上下游產業鏈的全面發展。”

可以説，RUSH儀器取得的收益已經超越了儀器本身。對科研團隊來講，推進科技和經濟緊密結合、推動產學研深度融合、實現科技同產業無縫對接，具有積極意義，將為科研人員攻克“卡脖子”的關鍵技術提供更多支持，為中國打造世界科學中心和創新高地作出貢獻。