從1%起步，中國基因測序研究躋身世界前列——“生命天書”破譯20年
中青報·中青網記者 邱晨輝 來源：中國青年報 （ 2021年07月20日 12 版）
2001年2月12日，由美、英、法、德、日和中國6國的科學家共同參與的國際人類基因組公佈了人類基因組圖譜及初步分析結果。這個被譽為生命科學“登月計劃”的研究項目取得重大進展，為人類揭開自身奧秘奠定了堅實的基礎。
今年是“人類基因組計劃”協作組發表人類基因組序列草圖20週年，這一被譽為生命科學領域“阿波羅登月計劃”的國際大科學計劃，也有中國人的身影：拿下其中不可或缺的“1%”。
儘管只參與了1%的任務，但對中國來説意味着一個重要開端。前不久，在中國科學院遺傳與發育生物學研究所、中國科學院北京基因組研究所和華大基因聯合舉辦的紀念國際人類基因組工作草圖繪製和“1%項目”完成座談會上，與會院士專家的一個共同觀點是：不要小看了這1%，正是從這1%起步，使我國成為世界上少數幾個能獨立完成大型基因組分析的國家，帶動我國基因組學研究從追趕到並跑，躋身世界前列。
從此，中國基因測序研究走向全球第一梯隊。
“1%項目”
1953年，英國科學家弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森發現DNA的雙螺旋結構——由含有四種鹼基的脱氧核苷酸連接而成的長鏈。這4個“字母”排列組合構成了所有物種基因組的“天書”。
如何破譯這部天書，從而瞭解生命的奧秘？1977年，英國生物化學家弗雷德里克·桑格等發明了末端終止測序法，標誌着第一代DNA測序技術的誕生。同年，他們測定了第一個基因組序列，全長5375個鹼基的噬菌體X174。自此，人類獲得了窺探生命遺傳密碼的能力。
此後，解碼DNA序列的嘗試就從未停止。
1990年10月，“人類基因組計劃”在美國首先啓動，英、日、法、德相繼參與，組成了國際“人類基因組計劃”協作組，其核心內容是測定人類基因組的全部DNA序列，獲得人類全面認識自我最重要的生物學信息。
這項被譽為生命科學領域“登月計劃”的“盛宴”，中國要參與嗎？答案是肯定的。
1994年，中國“人類基因組計劃”在談家楨、吳旻、強伯勤、陳竺，以及沈巖、楊煥明等科學家的倡導下啓動。
中科院院士、華大基因聯合創始人楊煥明至今記得，1997年11月，在湖南張家界舉行的中國遺傳學組青年委員會第一次會議上，包括他在內的許多青年科學家商議要加入國際“人類基因組計劃”，推動中國基因組科學的發展。
隨後，在中國科學院和國家南、北方基因組中心同行的支持下，中國科學院遺傳所（現遺傳發育所的部分前身）人類基因組中心在1998年8月成立。按遺傳所原所長陳受宜的話説，該中心將“有志於此的人才匯聚一堂”，解決了當時我國大規模基因組研究“人才匱乏”的窘境。
次年7月7日，國際“人類基因組計劃”協作組公佈了中國加入“人類基因組計劃”的申請，並於同年9月1日正式向全世界宣佈，這標誌着我國成為美、英、日、法、德之外，第六個 “人類基因組計劃”的參與國家，也是唯一的發展中國家。
中科院院士、時任國家人類基因組南方研究中心執行主任趙國屏介紹，人類基因組包含近兩萬個編碼蛋白質的基因，由約30億個鹼基對組成，分佈在細胞核的23對染色體之中。中國在“人類基因組計劃”中負責測定和分析3號染色體短臂上從端粒到標記D3S3610間大約30釐摩爾（相當於3千萬個核苷酸）的區域，因此被稱為“1%項目”。
“也許‘1%項目’對整個項目而言有些微不足道，但它的實施給我國基因組學發展所帶來的意義卻是重大的。同時，‘1%項目’也對社會公眾進行了一次聲勢浩大的基因及基因組普及教育，為中國生命科學研究和生物產業發展開拓了無限的空間。”趙國屏説。
“中國印記”
2001年8月26日，中科院遺傳所人類基因組中心和國家南、北方基因組中心共同完成了“包乾”區域任務——“1%項目”的基因序列圖譜，相比國際同行，提前兩年高質量完成任務。
“加入國際‘人類基因組計劃’，可以使中國平等分享該計劃所建立的所有技術、資源和數據,並使我國成為世界上少數幾個能獨立完成大型基因組分析的國家。”楊煥明説。
2003年4月25日，距離發現DNA雙螺旋整整半個世紀後，歷時13年，耗資近30億美元的“人類基因組計劃”宣告完成。
作為人類科學史上的偉大工程，這一計劃帶來了生命科學的新時代，在發展過程中建立起來的基因組學、生物信息學技術對生物相關學科和產業起到了巨大的推動作用，有關生命科學的新興技術和生物產業如雨後春筍般湧現。
楊煥明告訴記者，中國科學家“搶”到“人類基因組計劃”1%的份額，讓這個人類科技史的重要里程碑上刻下了“中國”二字。更重要的是，它還帶動了中國基因測序技術從追趕實現並跑，並在測序儀的研製和量產以及生物信息學軟件的開發等方面逐漸走向全球第一梯隊。
在他看來，通過參與這一計劃，中國科學家得以在短時間內學習並追趕發達國家的先進生物技術，先後完成了水稻基因組、小麥A基因組、SARS冠狀病毒的基因組研究，以及對熊貓、家豬、家雞、家蠶等動物基因組的測序工作，使我國的基因組研究得以躋身世界前列。
“高歌猛進”
人類基因組草圖發佈20年來，相關科學研究突飛猛進。隨着基因組測序技術的不斷發展，成本也出現了“斷崖式”下跌。
“人類基因組計劃”在1985年被提出時，可謂是一次“世紀拍板”：當時無人知曉測序究竟要花多少錢，於是按1美元一對鹼基做的“拍腦袋”預算，總預算30億美元。計劃週期為15年，即於2005年完成。
楊煥明説，當第一個人類基因組被完全解讀後，科學界的普遍共識則是迫切需要新的技術革命。以更低的成本、用更短的時間和更高的效率來準確地測定每個人的基因組。如此，基因組學才有未來。
如今，自“人類基因組計劃”以來，DNA測序技術的發展已經歷4次歷史性飛躍。
2007年5月，“人類基因組計劃”完成4年後，“DNA之父”詹姆斯·沃森拿到了世界上首份個人基因組圖譜。繪製沃森基因組圖譜的“吉姆工程”前後只用了不到兩年時間，花費僅200萬美元。
2008年，全基因組測序的成本降至20萬美元。到2010年，該費用已經可以控制在1萬美元以內。而據美國國立衞生研究院數據，到2020年，人類全基因組測序的成本已降低到1000美元以下。
嚐到“甜頭”後，科學家的創新熱情持續高漲，又發明了第三代單分子測序技術、第四代核苷酸測序技術，可進行單條序列長度更長、更準確的測序。
趙國屏説，正是基於四代測序技術的“接力賽”，人類基因組序列終於“補齊”，有了更完整的版本。而此前發表的人類全基因組序列都留有不少“缺口”或“空洞”。
前不久，由加州大學聖克魯斯分校的卡倫·米加和國家人類基因組研究所的亞當·菲利皮領導的“端粒到端粒”聯盟繪製的新版本基因組新版本，比2001年的版本增加了近兩億個鹼基對以及2226個新基因，使人們獲得了約30.55億對鹼基對的完整信息。這一結果填補了之前剩餘的大部分缺口，是自人類參考基因組首次發佈以來進行的最大改進。
2018年9月30日，詹姆斯·沃森等人在《自然》雜誌共同撰文指出：“人們常常以為，是先有科學發現再有技術發明，科學發現和技術發明存在單向關係，其實不然。”
他們認為：很多科學發現都是由技術發明推動的。比如，由於玻璃磨製技術的改進，發明出了望遠鏡，天文學才得以空前進步；再如，萊特兄弟發明了飛機，其後才有空氣動力學。有了DNA測序技術的進步和工具的發展，基因組科學才有如此驚人的突破性發展。
“曙光初現”
20年來，這一破譯“生命天書”劃時代的成就，給人類對疾病和物種演化的認知帶來了革命性變化。基因測序技術不斷進步，測序成本以“超摩爾速度”直線下降，新的基因組藥物不斷問世，科學家們解密的致病基因越來越多。
人類基因組研究院主任埃裏克·格林從第一天起就參與了“人類基因組計劃”，他曾想象有一天基因組學可能會成為臨牀治療的一部分，“但我真的沒想到這會在我有生之年發生。”
2010年，科學家懷揣了數十年的夢想成為現實。
那一年，罹患罕見致命性腸道感染病的6歲美國男孩尼古拉斯·沃爾克，成為世界上第一個被基因測序技術拯救的兒童。基因測序發現他有一個出人意料的基因突變，通過從臍帶血中取出細胞進行骨髓移植，取得了良好療效。
趙國屏説，這一奇蹟給了科學家巨大的信心。近年來，又有多位地中海貧血、白血病患者受益於基因技術被治癒。這些成果向人們展示了基因科技造福人類的前景。
自2001年開始，每年關於蛋白編碼基因的學術論文數量在1萬篇到兩萬篇，很多研究集中在一些“超級明星基因”上，這對深入認識重要的基因十分關鍵。
2001年之前，明確某種藥物全部蛋白靶點的概率不到50%。“人類基因組計劃”完成後，美國每年通過的藥物幾乎都有清楚的作用靶點説明。
“人類基因組序列就像化學元素週期表對化學一樣重要，可以知道世界是由多少種元素組成。而基因組提供了遺傳信息，人的生、老、病、死都與基因組圖譜密切相關，其重要性不言而喻。”楊煥明説。
他同時表示，相比未來，生命科學的組學時代才曙光初現。新冠肺炎疫情來襲也再次提醒人類：我們對生命的認識還遠遠不夠。要真正破譯生命這本天書，科學家還需要攜手構建生命科學的“大數據”時代。
2021年07月20日 12 版