我科學家揭示RNA分子伴侶機制參與細胞活動

細胞核仁的主要功能之一是生成並加工核糖體RNA，進而組裝蛋白質合成的機器——核糖體。核糖體RNA的“產生和加工過程”混亂會引起核仁應激，破壞其結構與功能，導致核糖體出現蛋白質翻譯的異常。目前已經發現核仁與早期胚胎髮育和腫瘤發生都存在緊密的聯繫。中科院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲與劉珈泉研究組研究發現，長非編碼RNA SLERT可以“RNA分子伴侶”機制改變核仁蛋白DDX21的構象，進而影響核仁重要區域功能，確保核糖體RNA順利產生。該研究成果於7月30日發表於國際學術期刊《科學》，並被同期Perspectives專評。

陳玲玲研究團隊前期工作系統闡明，核仁由內而外存在三層超微精細結構，其中包含幾十個內層和中間層組成的球型區域。該研究發現，核仁蛋白DDX21“抱團”以簇狀球殼結構包裹在每一箇中間層結構的外面。DDX21分子存在可以相互影響的分子內和分子間相互作用，較強的分子間相互作用導致蛋白高度聚集，壓縮核仁內層和中間層區域的大小和分子的“流動性”。之前發現的長非編碼RNA家族中的一員SLERT可以與DDX21結合，使DDX21分子構象由開放轉為閉合，DDX21分子內相互作用增加，分子間聚集作用降低，減弱DDX21對核仁內層和中間層區域大小的抑制作用，使核仁中間層以內的空間環境維持疏鬆狀態。

研究人員利用全內反射熒光顯微鏡在單分子水平發現，DDX21在較低濃度就能形成數百個蛋白分子組成的簇狀聚集，並且捲曲纏繞核糖體DNA，使核糖體RNA正常“產生”受阻。SLERT促進DDX21閉合構象，增大DDX21的流動性，可以阻止DDX21對核糖體DNA的包裹，保證RNA聚合酶I與核糖體DNA結合轉錄生成核糖體RNA，維持核仁功能正常運轉，進而順利組裝核糖體。

長非編碼RNA通常以低劑量形式參與細胞命運活動。研究發現低劑量的SLERT卻可以調控高劑量的DDX21分子，這是如何實現的呢？體外實驗表明，SLERT對DDX21聚集體的解聚作用隨SLERT濃度升高和反應時間延長而增強，並且SLERT傾向於結合開放構象的DDX21,將其誘導為閉合狀態後再“解綁”，轉而結合新的具有開放構象的DDX21，開啓下一個功能循環，從而使低劑量的SLERT作為“RNA分子伴侶”協助DDX21發生構象改變，調控DDX21的多聚狀態。

該研究首次揭示RNA分子伴侶跨越數量級調控核仁蛋白質相分離特性，維持細胞核仁正常的形態功能，對理解長非編碼RNA分子機制和無膜細胞小體功能具有重大意義。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲研究組博士研究生吳曼、許光和劉珈泉研究組博士研究生韓衝為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員、劉珈泉研究員為該論文的共同通訊作者。