國產新冠口服特效藥進展如何

【環球時報報道】在美國藥企研發的新冠口服特效藥物先後取得重大進展後，中國同類型藥物的研發自然引起廣泛關注。公開報道顯示，目前國內共有多款新冠口服抗病毒藥物正處於臨牀研發中，其中一款名為普克魯胺的新冠口服藥因在此前巴西的研究試驗中取得不俗的數據，並在美國、巴西、中國等多個國家進入三項三期全球多中心臨牀試驗階段而被業界視為進度最快的國產新冠口服藥物。近日，科研人員在接受《環球時報》記者專訪時表示，在巴西的研究試驗中，普克魯胺展示了非常好的療效和安全性。在美國等國家開展的治療輕中症新冠患者的三期臨牀試驗中期數據預計12月將發佈。

兩大技術路線多款國產藥物加速研製

在11月30日舉行的國務院聯防聯控機制新聞發佈會上，中國醫學科學院病原生物學研究所研究員錢朝暉介紹，現有的新冠病毒的抗病毒治療藥物主要包括中和抗體藥物和小分子藥物。其中中和抗體藥物主要是通過阻斷刺突蛋白跟其受體ACE2的結合或阻斷刺突蛋白的構象變化來抑制病毒的入侵。現有小分子藥物的主要靶標是病毒複製酶和蛋白酶。

據《環球時報》記者瞭解，目前兩條技術路徑的新冠治療藥物在國內均有研發。其中國藥集團中國生物、清華大學、北京大學等多家科研機構參與到了抗體藥物的研製中，而開拓藥業、中科院上海藥物研究所和武漢病毒研究所等機構則開展了小分子口服藥的研發。

國藥集團中國生物首席科學家張雲濤此前在接受《環球時報》記者採訪時表示，目前中國生物正在密集研發的兩款新冠治療特效藥分別為新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中新冠特異性免疫球蛋白已在中國藥監局獲得臨牀研究批件，並正式在阿聯酋開展臨牀研究。而在近一段時間發生的全國多地的疫情中，這款新冠特異性免疫球蛋白也已應用於新冠患者，試驗結果良好。而抗新冠病毒單克隆抗體有望於近期獲得中國藥監部門臨牀研究批件。

相關資料顯示，抗體藥物方面，清華大學、騰盛博藥與和深圳市第三人民醫院合作研發的新冠中和抗體聯合療法BRII-196/BRII-198已參與到我國700餘例患者的救治當中。研發團隊已於10月向國家藥監局提交附條件上市申報材料，有望在12月底前獲得批准附條件上市。同時，據央視新聞報道，由北京大學謝曉亮團隊與丹序生物聯合開發的中和抗體DXP604，在患者無其他藥物可用的情況下，作為“同情用藥”在北京地壇醫院使用，用藥後部分病人已經康復出院。目前，這款藥物正在開展國內二期臨牀試驗。

在小分子口服藥方面，除了已在美國、巴西、中國等多國進入三項三期全球多中心臨牀試驗的開拓藥業新一代抗雄藥物普克魯胺，由中科院上海藥物研究所、中科院武漢病毒研究所等機構共同研發的口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116，正由君實生物與旺山旺水合作在全球範圍內開展臨牀開發和產業化工作。該藥物已分別向中國和烏茲別克斯坦藥品監管部門遞交臨牀試驗申請，其中在烏的臨牀試驗申請已獲批准。

另闢蹊徑，抗雄藥也可用於新冠治療

對於普克魯胺在新冠肺炎救治上的應用，開拓藥業首席財務官盧燕近日在接受《環球時報》記者採訪時表示，在2020年初疫情暴發時，新冠患者表現的臨牀現象引起他們注意：成年男性感染新冠後的重症率和死亡率要高於女性，兒童卻沒有這樣的現象；癌症患者的重症率更高，但正在接受雄激素剝奪治療的患者重症率有所降低。這表明新冠肺炎對個體的危害程度可能和雄激素表達水平有關聯。

公開資料顯示，普克魯胺最早是開拓藥業擬用於治療前列腺癌和乳腺癌的一款藥物，作為新一代雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑，目前正在中美兩國分別開展用於前列腺癌適應症的三期和二期臨牀試驗，用於乳腺癌適應症的一期臨牀試驗也正在中國進行。在一系列的研究後發現，普克魯胺作為新一代雄激素受體拮抗劑和降解劑，具有競爭抑制AR和下調AR表達的“雙重”藥物機制，對新冠感染早期和中後期均有很好的療效。

據介紹，對新冠感染早期的輕、中症患者，普克魯胺可以通過下調新冠病毒入侵宿主細胞的兩個關鍵蛋白的表達水平，阻止新冠病毒入侵宿主細胞，不僅對野生型新冠病毒，而且對變異毒株阿爾法、德爾塔和伽馬均有很好的效果。另外，普克魯胺可加速新冠病毒從患者體內的清除進程，有效降低感染率。

對於新冠感染中後期的重症患者，該藥通過調節宿主免疫和炎症相關信號通路，阻止細胞因子風暴發生，在體內減輕機體免疫炎症反應和組織損傷，改善新冠重症患者的症狀，因此有望成為輕、中和重症新冠患者全治療週期的有效治療藥物。

“普克魯胺”在美三期數據將公佈

一款藥物是否安全有效，需要通過大量的臨牀試驗進行驗證，普克魯胺之所以能夠燃起許多人的希望，也是因為其在海外三期臨牀試驗中的搶眼數據。

據研發團隊成員介紹，普克魯胺在巴西開展的治療輕中症、重症新冠患者的研究試驗中，展示了非常好的療效和安全性。其中，治療輕中症男、女性新冠患者的三期臨牀試驗結果顯示，普克魯胺預防輕中症轉為重症住院的保護率分別為92%和90%，預防轉入重症加強護理病房或死亡的保護率均為100%。普克魯胺可以加快病毒的清除，用藥7天后病毒陽性轉陰率為82%，安慰劑組則為31%。

普克魯胺在巴西針對重症新冠患者的研究試驗結果顯示，普克魯胺將重症新冠患者的死亡風險降低了78%，病人入組至康復出院的中位時間縮短了5天。另外，巴西經普克魯胺“同情用藥”治療後的危重症（ICU）新冠患者的插管治療和死亡人數都顯著減少。

此外，普克魯胺也在巴拉圭獲得首個緊急使用授權（EUA）。在巴拉圭Barrio Obrero醫院首批使用普克魯胺的25名需要使用呼吸機乃至高流量氧療的重症患者中，經治療，僅2名患者病情惡化到需要有創通氣，1名患者最終死亡。巴拉圭來自真實世界的數據也再次驗證了普克魯胺治療重症新冠患者的療效與此前巴西研究試驗的結果一致。

據盧燕介紹，普克魯胺已作為治療前列腺癌以及乳腺癌的藥物開展臨牀試驗，有長期用藥的數據。在超過1000人的臨牀試驗中已展現出可靠的安全性，作為治療新冠用藥，週期為1-2周的短期用藥，安全性更好。

出色的臨牀數據引發關注與爭議

雖然普克魯胺在巴西的研究試驗數據顯示出良好的有效性和安全性，然而，“不走尋常路”的研發經歷以及出色的試驗數據也讓這款新冠特效藥引來一些質疑。其中，頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》 和《柳葉刀》因拒絕刊登這款藥物在巴西臨牀試驗結果的文章，讓這款藥物陷入了爭議之中。

盧燕對此表示，之所以會出現這種情況是因為雜誌編輯均表示這個試驗結果太好了。“兩家雜誌的編輯稱，他們需要去查閲原始數據，但他們又沒有時間和精力去做。”盧燕説道。

此外，《科學》雜誌在今年7月也曾刊文評價這些數據“好得令人難以置信”。盧燕介紹，用於投稿的巴西的重症患者臨牀試驗是在巴西亞馬遜州8家醫院進行，有多名醫生參與。

該臨牀試驗的數據也於2021年6月22日在MedRxiv平台上進行了發佈，21頁報告對臨牀試驗設計、患者身體指標、臨牀數據都做了非常詳細的描述。

除此以外，針對外媒質疑普克魯胺在巴西開展治療新冠重症患者臨牀試驗中出現死亡事件一事，盧燕向《環球時報》記者表示，該事件主要關注點是針對該研究試驗的倫理操作規範。在巴西開展的普克魯胺治療新冠重症患者的臨牀試驗是在今年2月於巴西亞馬遜州的瑪瑙斯市進行的。在實際死亡人數統計中，普克魯胺治療組300多人，死亡約30人。安慰劑組300多人，死亡約160人，也就是普克魯胺治療組減少了100多人的死亡，這個結果其實體現了普克魯胺對重症患者的治療效果。因為當時疫情持續惡化，新出現的伽馬變異毒株導致亞馬遜州疫情再次暴發，出現了醫療資源擠兑，《柳葉刀》也曾報道亞馬遜州重症患者的死亡率高達50%的情況。“當時巴西的重症死亡率太高，這是普克魯胺在巴西進行臨牀試驗的背景。”盧燕表示。

而平息質疑最有效的方式還是要通過嚴謹的臨牀試驗去獲得試驗數據。目前，開拓藥業主導的普克魯胺註冊性三期臨牀試驗正在全球穩步開展。12月即將發佈的普克魯胺在美國等國家開展的治療輕中症新冠患者的三期臨牀試驗中期數據，將決定這款藥物能否成為國產治療新冠的“利器”。

這三款國外口服藥值得關注

儘管全球已有多款疫苗被大規模使用，但面對不斷變異的新冠病毒，各國都逐漸認識到治療新冠的藥物，尤其是口服藥的重要性。默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋和輝瑞公司的Paxlovid是目前國際上走在最前面的兩款新冠口服藥，這兩種口服藥都已申請在美國使用的緊急授權。

美國食品藥品監督管理局（FDA）專家委員會當地時間11月30日以13票贊成、10票反對的結果，支持批准默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋的緊急授權。當天，該專家委員會成員就默克公司新冠口服藥莫努匹拉韋的有效性和安全性展開數小時討論。最終，該委員會成員投票決定，該口服藥可用於處於高風險的新冠輕症及中等症狀患者，包括老年人及患有肥胖、哮喘等疾病羣體。

據英國廣播公司報道，莫努匹拉韋11月初已經在英國開始緊急使用，英國也是全球首個批准新冠口服藥的國家。根據默克公司發佈的數據，莫努匹拉韋臨牀試驗結果表明此藥可使感染者住院或死亡風險降低約一半。不過，據美國《華爾街日報》報道，默克公司承認，其對莫努匹拉韋的最終分析發現，該藥的效果不如早期研究，有效性僅為30%，低於10月發佈的50%有效性。

同樣已向FDA提交申請資料的還有輝瑞公司的Paxlovid。輝瑞公司稱，這款口服藥的2/3期臨牀試驗有千餘人蔘加，結果顯示可令住院或死亡風險降低85%-89%。不過，目前輝瑞公開的數據並不完整。雖然兩款藥物均為口服藥，並且一個療程都是5天，但輝瑞的藥是早上服3粒，晚上3粒，默克的藥早上服4粒，晚上4粒。與此同時，兩種藥物的原理並不完全相同。

除上述兩款藥物外，由日本鹽野義製藥公司研製的新冠口服藥物S-217622也受到關注。據日媒報道，該藥物是面向輕症患者的口服藥，可抑制病毒增殖、防止重症化，患者在家就可自行服用，能降低50%的住院率。11月初，該公司宣佈藥物已進入最終臨牀試驗階段，並表示將按原計劃最快年內開始相關準備工作，提交藥物審批申請。