我科學家破解 非酒精性脂肪肝靶向治療難題

12月16日，最新一期《科學·轉化醫學》以封面文章形式在線發表了武漢大學人民醫院心血管內科教授李紅良團隊的兩篇研究論文。該研究突破了非酒精性脂肪肝治療方面的國際研究瓶頸，解決了靶向治療副作用的重大難題。

論文通訊作者、研究團隊負責人李紅良介紹，非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，全球患病人數近20億，發病率呈快速增長趨勢。我國非酒精性脂肪肝患病率已超過30%，成為重大公共健康問題和嚴重社會醫療負擔。

非酒精性脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風險因素，一旦發展到非酒精性脂肪肝，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風險。據統計，脂肪肝患者10至15年內發生肝硬化的概率高達15%到25%。

全球對於非酒精性脂肪肝治療藥物的臨牀需求迫切，預計到2030年，全球市場規模將達350億美元。鑑於非酒精性脂肪肝的龐大患病基數、嚴重健康危害和強烈臨牀需求，目前全球針對非酒精性脂肪肝的藥物試驗已有800多項，但迄今沒有任何一款藥物獲批進入臨牀。

在前期研究中，李紅良團隊發現，乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是目前最有潛力的非酒精性脂肪肝治療靶點，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎症和纖維化。但已有的ACC抑制劑有導致血脂升高的嚴重副作用，大大阻礙其臨牀應用。

李紅良團隊的最新研究成果，揭示了非酒精性脂肪肝發生發展的核心機制，發現12-脂氧合酶(ALOX12)是非酒精性脂肪肝進程的關鍵靶點，ALOX12可直接靶向乙酰輔酶A羧化酶α（ACC1），特異性精準調控ACC1溶酶體降解途徑。

根據這一發現，李紅良團隊開發出一個全新小分子化合物，可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進ACC1蛋白降解，顯著抑制非酒精性脂肪肝發展。

該ALOX12抑制劑的治療效果，比目前國際上正在進行臨牀試驗的ACC抑制劑更顯著，且不會引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解靶向ACC治療非酒精性脂肪肝的困境，為ACC抑制劑的開發提供了重要理論基礎，更為靶向ACC治療非酒精性脂肪肝提供了切實可行的方向。

據悉，近年來李紅良團隊重點圍繞ALOX12開展系列研究，開發出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實了靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。