“一不小心”活到200歲 太平洋巖魚的長壽秘訣人類可否借鑑

別看細胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏着諸多影響衰老的因素。細胞器裏的線粒體、內質網、溶酶體等，細胞核裏很多調控細胞轉錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會影響細胞的衰老。

——劉林 南開大學生命科學學院教授

◎本報記者 陳 曦

古往今來，人類探索長生不老的腳步一直未曾停歇。然而對於扭轉生老病死的自然規律，人類至今依然難以企及。但是，隨着現代科學的不斷發展，人體衰老的本質正在逐步被我們發現，延緩衰老的方法似乎也開始有跡可循。

有些太平洋巖魚可以活200多歲，是已知最長壽的脊椎動物之一，而一些太平洋巖魚則只能活10多歲。近日在《科學》雜誌上發表的一篇文章中，研究者比較了生活在太平洋沿岸水域的近三分之二巖魚物種的基因組，揭示了使它們壽命大相徑庭的一些基因差異。

對衰老的理解從細胞開始

我們肉眼可見的衰老從皮膚長皺紋，眼睛變“花”，每年體檢身體的“小毛病”越來越多開始。而讓我們身體產生這一系列變化的秘密就藏在我們身體裏的每個小細胞中。

“細胞衰老是機體衰老的根本原因，衰老一般從微小的基因層面開始。”南開大學生命科學學院劉林教授介紹，別看細胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏着諸多影響衰老的因素。細胞器裏的線粒體、內質網、溶酶體等，細胞核裏很多調控細胞轉錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會影響細胞的衰老。

細胞衰老與染色體端粒密切相關。端粒對於染色體來説就像“鞋帶末端的保護帽”，由於缺乏端粒酶的作用，具有保護性的端粒會隨着細胞每次DNA複製變得越來越短，最終端粒長度縮短至無法保護DNA免遭損傷，繼而導致基因組DNA不斷突變或丟失，從而加速人體衰老，並引起眾多疾病，因此端粒又被稱為“生命分子時鐘”。

參與細胞代謝的主要細胞器線粒體，也是調控細胞衰老的重要細胞器。“線粒體在進行能量代謝過程中會產生非常重要的分子，參與基因的調控、轉錄等正常活動。”劉林介紹，線粒體能量代謝異常，其在呼吸鏈上就會產生很多自由基離子之類的氧化物，如果我們體內的抗氧化還原酶不能及時清除這些氧化物，它們就會“六親不認”，氧化包括線粒體本身在內的很多結構，還會進入細胞核，影響基因組DNA。如DNA和端粒體都容易被氧化，受到損傷，這也是目前公認的關於線粒體引起衰老的一個理論。

與此同時，端粒縮短也會影響線粒體。劉林解釋，端粒縮短、不能發揮正常功能時就會激活一些分子，影響線粒體的功能，通過分子調控使線粒體的功能下降。“線粒體的功能越好，氧化物越少，端粒則越穩定，壽命也就越長，反之則相反。”

線粒體會氧化細胞膜和內膜系統，因此，細胞器裏的內質網也會因細胞衰老發生退行性改變。幫助線粒體和內質網進行相互交流的一類重要調控物質是鈣離子。線粒體和內質網間有孔道連接，通常細胞外的鈣離子進入細胞內需要靠細胞膜運輸到細胞質，而後流入細胞內質網。內質網上含有特異的離子調控通道，且和線粒體靠得很近，所以當內質網排放一部分鈣離子到細胞質去調控細胞代謝，會有部分跑到線粒體中，調控線粒體功能。如果內質網或線粒體有一個方面功能出現缺陷，就會導致過多的鈣離子被釋放到細胞質內，導致細胞死亡。反之，鈣過度流失導致鈣缺乏，也會影響細胞的正常工作。異常鈣釋放以及鈣缺乏都會導致細胞的衰老。

劉林表示，只有維持一定鈣離子水平，保持細胞的鈣震盪，細胞質裏遊離的鈣離子可在細胞器中有效儲存，工作時再釋放出來，才能保證細胞正常工作，這種調控可以有效延緩細胞衰老。

各種路徑尋找破譯衰老密碼

人類一直努力從各條路徑尋找破譯衰老的密碼。近期，科學家們不斷在衰老研究領域取得新進展。

譬如，中國科學院動物研究所的劉光慧團隊找到了“保持細胞年輕態”的分子開關，可以通過重設衰老的表觀遺傳時鐘，使細胞老化的節奏放緩。“劉光慧團隊找到的新型人類促衰老基因KAT7是一個調控表觀遺傳的基因，當這個開關開啓時，人的細胞就會衰老，而當這個開關關閉時，人的細胞衰老速度就會減緩，甚至在一定程度上逆轉細胞衰老。”劉林解釋，生物體內存在一些調控衰老的基因，這已經成為現代醫學的共識。比如，一些基因的主要功能是監控細胞狀態，及時引發細胞衰老或死亡，從而防止細胞癌變。而這類基因的表達調控失調會導致身體衰退的加速。另外在衰老的過程中，封印在我們基因組中的一些重複序列，甚至是內源病毒元件會被激活。它們會激發細胞的天然免疫反應，引發組織甚至機體的慢性炎症，導致衰老。

關於DNA損傷修復的研究一直沒有停止。“DNA損傷會導致細胞衰老。年輕的細胞有較強的DNA修復機制，無論是鹼基對還是整個片段，都可以很好地進行自我修復。”劉林介紹，但是一旦損傷太多，比如遭受化療藥物、輻射的傷害，細胞就無法自我修復。DNA損傷後，一些DNA片段會從細胞核跑到細胞質中，引起細胞一系列免疫炎症反應。

“即使知道DNA鹼基突變怎麼修復，如何將其用於抗細胞衰老以及理解其中的調控機制等依舊非常棘手。”劉林認為，基因修復和基因編輯在進行體外實驗時有一些方法，但要將其用於體內細胞，安全有效性還需大量研究。

此外，近年來通過表觀遺傳抑制轉座子，不讓它在基因組上活化，也是重要的抗衰老研究方向。人類基因組包含數萬種轉座子序列——遺傳單位的一種，如果抑制被解除，其會跳躍於基因組中。長期以來被看作垃圾DNA的一部分的轉座子，現在被證實可以影響基因表達，包括引起細胞衰老的基因表達，同時受損的DNA片段也會遊離於細胞質中，引發免疫炎症反應，對細胞衰老產生很大影響。

細胞器溶酶體的調控作用也是目前新的衰老研究方向。劉林介紹，細胞衰老後，會產生很多垃圾留在細胞裏。細胞不清除這些垃圾，就會造成細胞的衰老或死亡。要保證細胞的年輕，就要及時把這些垃圾清除，不讓它損傷細胞器和基因組。

細胞裏的溶酶體，可以通過細胞自噬或線粒體自噬，經由被膜系統把垃圾包裹起來，然後再消化清除或排到細胞外。“應用這個原理，已有部分小分子候選藥物處於市場開發階段，這些小分子能夠清除細胞衰老所產生的垃圾，對於衰老延緩、腫瘤治療可能都有一定的幫助。”劉林介紹。

新研究證實炎症與人類衰老有關

在此次《科學》上發表的研究中，研究人員從88個巖魚物種中採集了組織樣本，並採用測序技術對它們的基因組進行了測序。該團隊發現，壽命較長的物種擁有更多的免疫調節基因，特別是一組被稱為嗜乳脂蛋白的基因。

研究人員還通過在壽命較長的魚類中尋找更常見的DNA變異，來揭示哪些因素與人類衰老相關。最終科研人員發現了137個與長壽相關的基因變異，排除一些與壽命無直接影響的基因變異後，最終確定與長壽相關的其他變異主要涉及到3種類型基因：修復DNA的基因數量增加；調節胰島素的多個基因中的變異；調節免疫系統的基因的富集。

“這項研究再次證實，炎症是一切的根源。免疫系統參與調節炎症，而炎症的增加與人類衰老有關。”劉林解釋，腫瘤一開始也是源於炎症，衰老也是源於炎症，炎症發生的主因可能是線粒體功能出現問題，可能是細胞器內的垃圾沒有清除，或者是內源、外源病毒造成的，端粒體縮短、損傷的端粒也會誘發炎症反應。

這項研究結果與之前延緩衰老的研究方向一致，如DNA的修復，調節免疫力等。通過這項研究，可以把一些基因作為與年齡相關損傷的治療靶點。

正如這項研究的研究者所説：“我們有機會觀察大自然，看看自然適應是如何影響壽命的，然後思考同樣的基因如何在我們自己的身體中發揮作用。”