鼻噴劑能對抗新冠病毒嗎？Meissa疫苗認為可以 - 彭博社

給梅薩疫苗注射。

攝影師：Cayce Clifford，彭博商業週刊希臘字母的一半和疫情爆發兩年後，世界正逐漸接受新冠病毒將長期存在的事實。隨着新變種的出現，仍有數百萬人感染，增加了更具侵襲性的毒株的風險。儘管冠狀病毒疫苗是有史以來最偉大的醫學成就之一，不到一年時間就進入市場並挽救了數百萬人的生命，但任何接種了三劑疫苗仍然感染的人都會明白，這種病毒是一個頑強的對手。

Marty Moore説他能戰勝它。

“新冠不僅僅是短跑，它是一場馬拉松，”堅定樂觀的 Meissa Vaccines Inc.創始人穆爾説。他説，今天的疫苗在阻止嚴重疾病方面基本上已經贏得了短跑比賽，“謝天謝地，”他説。“但現在我們需要其他方法來控制這種病毒。”

穆爾是越來越多的病毒學家中的一員，他們建議我們將疫苗噴灑到人們的鼻子裏，而不是注射到手臂中。他們認為這種方法的優勢在於可以觸發身體在鼻腔和喉嚨中發展阻止感染的防禦機制，並使其開始比注射疫苗更快地對抗疾病。

攝影師：Cayce Clifford（彭博商業週刊）摩爾根據德國最著名的病毒學家克里斯蒂安·德羅斯滕（Christian Drosten）所説，只有兩種方法可以阻止疾病的傳播。一種是讓足夠多的人通過反覆患病增加呼吸道前端的免疫力來建立保護。“另一種選擇是使用噴灑在鼻子或喉嚨中的活疫苗，”他在三月份的一檔播客中説道。或者，正如摩爾所説，建立保護的地方應該是戰鬥開始的地方，就像在建築物前面放衞兵而不是在裏面。

2020年初，摩爾的公司剛剛開始對抗呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗進行首次人體試驗，該病毒每年在全球造成數萬兒童死亡。摩爾立即看到了將其產品改造以控制冠狀病毒的潛力，並開始着手進行改進。過去一年，Meissa一直在進行候選配方的人體試驗，摩爾預計將在今年秋天之前獲得結果。這意味着如果監管機構像他們對第一輪Covid疫苗那樣加快審批速度，那麼它可能在一年內開始噴灑到鼻子中——這是一個很大的“如果”，考慮到大流行疲勞和對這種疾病的日益增長的接受感。然而，根據迄今為止取得的進展，摩爾表示，他比以往任何時候都更確信鼻噴劑可以勝任這項工作。“人們沒有意識到我們將與Covid作鬥爭多長時間，”他説。“人們開始意識到有了這種新的常態，你被迫接受它。但我們不接受。”

要使任何一種鼻噴式Covid疫苗產生影響，首先必須克服從科學到經濟再到後勤的巨大結構挑戰。雖然輝瑞-聯德和莫德納的疫苗可以有效防止住院和死亡，但隨着時間的推移和新變種的出現，它們對感染的有效性——用摩爾的比喻來説，就像參加馬拉松比賽——會逐漸減弱。未來的疫苗應該在耐受性、保護期限或實際上阻止感染的能力方面提供改進，他説。

他堅持認為，這就是鼻噴劑可以幫助的地方——儘管它們很難實現。往某人的手臂上扎一針並將精確劑量的藥物輸送到細胞中相對容易。但通過鼻子噴一下，要每次都得到正確的劑量，穿過身體的天然防禦屏障卻很困難：鼻毛、打噴嚏以及覆蓋呼吸道的濃密黏膜層。

這些挑戰有助於解釋為什麼在進行臨牀試驗的153種新冠疫苗中，只有大約六種是鼻噴劑。在這些競爭者中，中國的一個團隊正在使用一種含有冠狀病毒刺突蛋白基因指令的流感病毒，身體學會攻擊這一部分。印度的巴拉特生物技術國際有限公司生產了一種廣泛使用的新冠疫苗，利用黑猩猩腺病毒傳遞基因信息負載。此外，紐約的Codagenix公司和印度Serum研究所聯合努力，利用了一種在中國武漢首次發現的冠狀病毒株的弱化版本。

Meissa的候選疫苗也利用了一種弱化病毒來完成“骯髒”的工作，使其成為所謂的活性減毒疫苗。這樣做的好處是病毒特別擅長穿透身體的防禦以感染細胞。但要將它們用作藥物，首先必須將它們減毒，或者削弱，以確保它們是安全的。這並不是一件簡單的事。如果它們太弱，就不會引發充分的免疫反應。但是，一旦弱化的病毒進入體內，也不能發生突變到可能使人生病的程度。因此，近幾十年來，製藥行業一直專注於引入病毒的一部分等替代方案，即使這些方法並不總是那麼有效。活性減毒疫苗是“一門難以掌握的藝術”，費城兒童醫院疫苗教育中心主任保羅·奧菲特説。“你必須證明它減毒到足以不引起疾病，但又不至於減弱到不能引起強烈的免疫反應。”

即使您克服了這些障礙，鼻噴疫苗仍然可能難以推廣。考慮FluMist，這種流感疫苗是迄今為止唯一成功上市的疫苗。自2003年推出以來，它未能達到預測的主導地位。它是流感病毒的弱化形式，設計成只在鼻子的較低温度下複製，而不是在肺部或其他較温暖的部位。然而，監管機構擔心這種安全機制可能在老年人身上失效，因此不願意向50歲以上的任何人推薦它，而這個年齡段是流感疫苗市場的主要部分。

對於初創公司來説，要打入長期由輝瑞、默克、賽諾菲和葛蘭素史克等公司主導的市場傳統上是困難的。為了開始銷售產品，公司必須在安全性方面設定一個異常高的標準，並展示明顯優於現有選擇的優勢。大流行打破了這種動態，將信使RNA等技術推向中心舞台。這使得Moderna和德國的BioNTech等公司迅速崛起，後者與輝瑞合作開發了其產品。這吸引了大量投資者，使較小的參與者能夠在Jefferies LLC預測到2025年將達到500億美元的市場中競爭。摩爾表示，儘管他的公司與許多其他新來者相比仍然微不足道，但他可以贏得一部分業務。

要欣賞鼻噴劑的潛力，有助於瞭解冠狀病毒感染時會發生什麼。首先，信使細胞從您的呼吸道捕捉病毒的碎片，察覺到有問題，並開始漫長的旅程前往最近的淋巴結警告入侵者。如果您接種了新冠疫苗，那麼身邊就有B細胞和T細胞準備好反擊。這些武器開始繁殖，並開始緩慢地在身體內尋找病毒。這在預防嚴重的新冠病毒方面效果很好，但所有這些過程需要幾天時間才能完成，而病毒在快速複製，因此人們經常在感覺生病之前就傳染給他人。

鼻噴劑可能更準確地模擬一個人從最近感染中獲得的自然保護。這是因為一旦免疫系統遇到病毒（在這種情況下，來自鼻疫苗），它會在鼻子和喉嚨中駐紮準備好對抗Covid的B細胞和T細胞。此外，它促進了稱為IgA的抗體的生成，這些抗體駐留在黏膜內層，可以阻止病毒到達您呼吸道內層的細胞。您無法從注射中獲得這種保護，只能從像病毒一樣進入體內的疫苗中獲得。額外的保護措施使免疫系統在對抗Covid方面具有多達一天半的優勢，亞拉巴馬大學伯明翰分校免疫學研究所所長弗朗西斯·倫德表示。她説：“你可以提前清除它。”她説：“你的病毒載量會更低，這意味着你的臨牀症狀會更少，你可以向其他人傳播的病毒也會更少。”

穆爾表示，鼻腔遞送最適合活性減毒疫苗，因為它們非常有效地到達最重要的細胞。而Meissa採用了一種新的減毒病毒的方法，可以將其與安全性與有效性的天平分開。這種方法受到了與RSV合作的啓發，RSV已經不再通過使病毒複製變得更困難的傳統方法削弱，而是通過基因上去除其隱藏免疫系統的能力。理論上，您可以接受大量這種RSV的突變版本的劑量，產生大規模的免疫反應，同時幾乎不會對您造成威脅。穆爾説：“如果你阻止了阻止劑，那麼你就釋放了該病毒的免疫原潛力。”

為了製造新冠疫苗，Meissa將冠狀病毒的尖刺蛋白粘附在RSV外殼上。在對猴子進行的測試中，該公司發現其產品在黏膜和血液中均誘導產生抗體，從而保護動物免受病毒侵害。Meissa正在對130人進行早期臨牀試驗，已經報告了積極的初步數據，顯示沒有嚴重的安全問題，這表明病毒已經被很好地減弱。與此同時，單劑量刺激產生的IgA抗體水平大約與最近感染新冠病毒的人羣相當。

該公司預計今年將從人體試驗中獲得完整結果。它已經增加了參與者以測試其作為增強劑的效果，並計劃很快開始在兒童中進行研究。Moore表示，最終該產品可能特別適合兒童，因為他們往往害怕針頭，並且在傳播大多數呼吸道疾病中扮演着重要角色。

在實驗室研究中，Meissa的疫苗對阿爾法和貝塔變種提供了顯著的保護，對德爾塔和奧密克戎的測試正在進行中。Moore表示，該疫苗可能能夠保護免受一系列毒株的侵害，這可能是由於其物理特性。許多疫苗（包括mRNA）向免疫系統提供了冠狀病毒尖刺的剛性版本，而活性減毒方法則將尖刺直接送入體內的荒野中。在其旅程中，它會彎曲這樣那樣，就像病毒在尋找細胞時所做的那樣。這使免疫系統看到了尖刺在行動中的更全面畫面，為“更好地覆蓋不匹配毒株”提供了機會，Moore説。

自從在喬治亞大學攻讀研究生時，摩爾就一直專注於呼吸道病毒。但在2000年代初，當他在向一種感染小鼠的腺病毒的博士研究作報告時，一位傑出的教授站起來説：“幹得好，馬蒂。下次選一個重要的病毒吧，”摩爾回憶道。他認真對待這個反饋，閉門在圖書館裏建立了一個電子表格，以識別那些影響人類但受到較少關注的病毒。他的分析揭示了兩個候選病毒。第一個是一種冠狀病毒，當時剛在中國出現，引發了嚴重急性呼吸綜合徵，即SARS。那種疾病在幾個月內消失了。第二個是RSV。

RSV一直是病毒學中的一個棘手挑戰，幾乎每個人在兩歲時都會感染，然後在整個生命中反覆感染。它通常只引起普通感冒，但對於年幼的兒童來説可能很危險，因為他們的氣道較小。在範德堡大學進行博士後研究期間，摩爾設計出一種可靠生產具有特定基因設計的RSV的方法，為他提供了一個分析該病毒的平台，之後在獲得亞特蘭大埃默裏大學的教職後進一步發展了這一方法。

在針對RSV研製疫苗方面，科學家們一直陷入困境。在1960年代，當他們嘗試給嬰兒接種滅活病毒時，這種方法適得其反，導致兩名試驗參與者死亡。他們放棄了創造活性減毒疫苗的努力，因為每次他們削弱病毒使其足夠安全以供兒童接種時，它就不再引起足夠強烈的免疫反應。

穆爾構想了一種新方法。RSV能夠反覆感染我們的原因與快速突變無關，快速突變是流感和當前冠狀病毒的關鍵因素，但對RSV的影響較小。相反，它的蛋白會阻止免疫系統發現它的存在。他想知道，如果去除讓RSV悄悄潛入的蛋白會發生什麼？從理論上講，你可以將那種基因工程RSV噴入鼻子，它可能會像正常病毒一樣複製——導致免疫系統釋放大量B細胞和T細胞來殺死它。這些武器然後會留在鼻子和喉嚨，提供長達幾個月甚至一兩年的保護。這將是一種為各種呼吸道疾病提供活性減毒疫苗的新途徑。

2013年，穆爾在葡萄牙的一次會議上提出了這個想法，一家大型製藥公司提出要許可這項技術，但他想自己開發。2014年，他創辦了Meissa Vaccines，以獵户座中形成神話獵人頭部的星星命名。2017年，Meissa獲得了位於舊金山由強生公司支持的JLABS孵化器空間，使穆爾能夠申請聯邦商業補助。他和聯合創始人羅德里克·唐，一位曾在FluMist背後公司工作的科學家，辭去工作全職致力於Meissa。穆爾將家人搬到加利福尼亞，全身心籌集資金，而唐則整天在實驗室裏努力證明Meissa的基因改良RSV版本可能成為一種安全而強大的疫苗。

2019年，該公司從一家風險投資公司獲得了3000萬美元，並向美國監管機構提交文件，以開始臨牀試驗。在一場大規模招聘之後，JLABS的空間變得擁擠，Moore制定了一個計劃，搬到斯坦福附近的一個更大的辦公室。2020年伊始，Meissa正準備將其RSV疫苗的第一劑噴入一個真正的人體，這是他一生工作的巔峯。

“你會需要這個，你會想要這個，因為這是終局”

一月中旬的一個星期六，Moore在他加利福尼亞州聖卡洛斯的家中凌晨4點起牀。在房間裏燈光下，他倒了一杯咖啡，坐在一張曾屬於他父親的木桌後面。科學家們剛剛發佈了一種在武漢肆虐的新病原體的基因序列，Moore下載了這段代碼。將其輸入到他的筆記本電腦中，他在屏幕上排列了四行基因序列，像疊在一起的樂譜一樣。每一行對應一個冠狀病毒的尖刺蛋白，當Moore的眼睛掃過尖刺的基因組成的一部分時，他感到震驚，因為這表明病毒可能迅速依附在人類細胞上。“你看着那個序列，會想，‘很多事情可能發生，而且大多數都是壞事，’”他説。

在考慮開發針對這種新病毒的疫苗時，Moore擔心自己可能會危及他為RSV追逐了二十年的一切。然而，賭注是顯而易見且壓倒性的。他懷疑，冠狀病毒將在我們身邊存在多年，很少有科學家會嘗試用鼻噴劑來阻止它。因此，他拿起筆和便箋，勾畫出如何將冠狀病毒的尖刺插入Meissa的RSV平台。

當全球各地的患者湧入醫院時，摩爾確定了幾種可能作為疫苗的病毒構造。關鍵的一步——每個版本都試圖以稍微不同的方式完成——是將大部分冠狀病毒的尖刺連接到RSV表面蛋白的根部。如果沒有這種連接，RSV平台將排出這個尖刺，使候選疫苗無效。梅薩團隊將這些模型轉化為遺傳序列，並從供應商那裏訂購了含有該DNA的小瓶溶液。

在舊金山灣區封鎖期間，摩爾打電話給新聘用的病毒學家瑪麗安娜·蒂奧尼，詢問她是否願意來JLABS。她答應了，很快，她、唐和摩爾整天穿着N95口罩、鞋套、工作服和頭套。晚上回家時，他們會在車庫換衣服，與家人隔離睡覺。

蒂奧尼攝影師：Cayce Clifford for Bloomberg Businessweek當DNA樣本到達時，三人將它們逐一注入細胞中，使用了摩爾在範德堡開發的過程。目標是讓細胞開始產生經基因工程改造的病毒的拷貝，這個過程可能需要幾天時間。團隊插入了一個熒光蛋白標記物，如果病毒傳播，它會發出紅光。梅薩的最初幾次嘗試沒有顯示出紅光，引發了疑慮，擔心這個想法行不通。然後，在注射了一個名為MV-014-210的候選疫苗幾天後，摩爾凝視顯微鏡，調焦鏡頭，看到一片紅色。他回憶道：“我們跳了起來。”在接下來的一個月裏，團隊收穫了突變病毒，同時計劃進行動物實驗，以説服監管機構，證明這種疫苗足夠安全和有前途，值得在人體上進行測試。

到那時，輝瑞和莫德納已經開始對他們的mRNA候選疫苗進行人體試驗，各國政府開始將所有資源投向這兩家領先企業。2020年11月，當這兩家公司展示數據表明他們的疫苗有效率超過90%時，許多人宣稱大流行的結束已經近在眼前。

穆爾很高興他的競爭對手能夠如此迅速地開發出疫苗，他期待着自己也能接種疫苗。但他不同意大流行即將結束的觀點。他被證明是正確的：儘管過去一年全球死亡人數下降了一半，但每日感染人數大致翻了一番——這既是對新冠疫苗的優勢和侷限性的證明。然而，新候選疫苗的門檻已經提高，因為它們必須取代已經建立起來的產品。

有理由相信鼻噴劑可能至少作為那些已經接種疫苗或感染過新冠病毒的人的有效增強劑。這些人的淋巴結已經擁有準備好應對冠狀病毒的B細胞和T細胞，因此只需要少量疫苗穿透鼻部的防禦屏障——此時，免疫系統會立即行動，認出熟悉的敵人。

穆爾承認，要證明他的新冠疫苗候選者在安全、有效，並且在某些方面至少優於現有疫苗，還有很長的路要走。如果試驗結果強有力，下一步將是更廣泛的測試，這可能需要花費數億美元——是穆爾目前資金的許多倍。“他們需要更多的資金來做到這一點，”彭博智庫的分析師薩姆·法澤利説。

梅薩已經搬到了一個更大的設施，這使得摩爾能夠將他的員工增加到大約25人。他們已經將RSV候選疫苗的研究擴展到嬰兒，並正在着手研究對抗另外兩種呼吸道病毒的工作。即使梅薩的噴霧到達時已經太晚對新冠疫情產生重大影響，該公司仍旨在做好準備，以便在下一次大流行中迅速製造疫苗。而目前，摩爾仍然堅信有充分的理由在鼻子和喉嚨建立對新冠病毒的免疫力。“你會需要這個，你會想要這個，因為這是終極目標，”摩爾説。當然，目前疫苗的加強劑可以減少感染，但只是暫時的，就像按下鬧鐘的貪睡按鈕一樣。“然後它會重複，”他説。“如果你想要停止貪睡，我們需要實際上阻止傳播。”