Science子刊：精英控制者對HIV的清除性治癒可能隱藏着終結艾滋病的秘密_風聞

一些經診斷感染HIV病毒的患者能夠在沒有接受抗逆轉錄病毒藥物甚至幹細胞移植的情況下根除這種病毒，擁有天然抑制這種病毒的能力，實現了醫學上可驗證的治癒。科學家們稱這一小羣人為精英控制者（elite controller），這一稱呼反映了他們擁有控制HIV的獨特能力。

最近幾個月，這類患者中有兩個人在科學文獻中獲得了聲譽，每個人都有一個代號：一個稱為舊金山患者（San Francisco Patient），另一個稱為埃斯佩蘭薩患者（Esperanza Patient）。這兩人都是因從體內根除HIV而受到關注的女性。

除了這兩個著名的例子之外，來自美國拉根研究所的研究人員在一項新的研究中將注意力集中在一個更大的精英控制羣體（共58人）上，這些人憑藉其獨特的生物能力也能夠控制住這種病毒。這些精英控制者與42名接受抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療的HIV患者進行了比較，這42名患者在不接受ART治療的情形下不能控制這種病毒，可作為全球絕大部分HIV感染者的代表。相關研究結果發表在2021年12月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers”。

這些作者發現了一個表明精英控制者具有根除這種病毒的不尋常能力的新線索。一個原因是強大的免疫反應，但另一個原因是病毒基因序列潛伏在人類基因組中的位置。這些序列往往嵌入到較為偏遠的染色體中，在那裏它們不太可能複製，但更有可能被免疫力量發現。

這項研究為了解感染HIV意味着什麼打開了一扇新的窗口。據估計，這種病毒影響到全球3800萬人。自40年前HIV大流行開始以來，全世界已有數百萬人死亡。

大多數患者終生服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）來控制這種病毒，但精英控制者可以在不需要藥物的情況下輕鬆地長期控制HIV。儘管這位舊金山患者是在1992年被感染的，但她幾十年來一直控制着這種病毒。她和其他精英控制者的存在打破了長期以來認為HIV感染必然是終身的教條。

這些新發現與越來越多這方面的研究工作最終可能為未來的藥物干預奠定基礎，以幫助絕大多數HIV患者根據科學家們從已經實現了“清除性治癒（sterilizing cure）”的精英控制者那裏學到的原則清除這種病毒。

論文第一作者、拉根研究所的Xiaodong Lian博士和他的同事們寫道，“越來越多的證據表明，對HIV-1複製的持久無藥控制是由有效的細胞免疫反應促成的。”

Lian和該團隊的其他成員研究了他們所謂的免疫系統的微妙 “足跡”，這些足跡揭示了精英控制者如何能夠在不使用藥物的情況下消除HIV感染。他們的實驗數據表明，精英控制者體內有活性的HIV毒可能面臨來自免疫系統細胞的更大壓力。因此，這會使得這種病毒無法躲避免疫系統中的強大細胞軍隊。

這些作者在這項新的研究中已瞭解到免疫系統是一個名副其實的軍火庫，能夠發揮強大的抗病毒作用。然而，對於大多數感染了HIV的人來説，免疫反應被嚴重削弱，這就是為什麼ART藥物對生存至關重要。這些藥物通過阻止這種病毒的複製而發揮作用。

Lian在這篇論文中聲稱，“我們全面追蹤了抗病毒免疫反應對來自精英控制者的完整和有缺陷的HIV前病毒序列的影響。”前病毒指的是HIV將它的遺傳物質整合到宿主細胞DNA中的病毒狀態。

“前病毒”一詞不僅是理解Lian及其同事們所研究內容的關鍵，而且對於理解絕大多數感染HIV並依賴ART藥物的人體內的HIV感染的持久性也至關重要。這種隱蔽的整合行為使得這種病毒保持潛伏狀態---隱藏在身體裏。

HIV不是作為一種自由流通的病毒進行復制，而是在宿主細胞複製時隱蔽地進行復制，這意味着當細胞處於靜止狀態而不進行復制時，HIV也是如此。由於前病毒序列已經進入了宿主的DNA，因此在HIV前病毒處於潛伏狀態時，免疫系統不會對HIV的存在發出警報。

事實上，當HIV通過將它的基因組拷貝放入宿主的DNA中而整合到宿主的遺傳機制中時，它在構建HIV病毒庫。Lian及其研究團隊發現，對於精英控制者來説，HIV感染的功能是不同的，他們通過研究完整的和有缺陷的前病毒得出了這個結論，因為這兩者都存在於精英控制者的染色體中。

他們還發現，精英控制者的HIV前病毒比需要接受ART藥物治療的人的前病毒有更少的突變。突變往往是為了幫助病毒逃避T細胞的識別而進化的。他們報告的另一個發現顯示，精英控制者的前病毒更有可能被封存在某些染色體區域，在那裏它們不容易複製，但可以被免疫系統中的巡邏細胞輕易地檢測到。

諸如此類的發現突顯了精英控制者和需要終身接受ART藥物治療的人之間的差異。Lian寫道，“近期的研究已經開始揭示精英控制者和大多數需要接受ART藥物治療的人體中持續存在的病毒庫之間的明顯差異。”

所有的新發現都有助於揭開精英控制者現象背後的一些神秘面紗。2020年美國拉根研究所的研究人員在Nature期刊上報告説，這位舊金山患者是一名精英控制者，她的基因組中沒有完整的前病毒序列。她完全沒有HIV病毒。根據拉根研究所的研究，這表明這位舊金山患者的免疫系統可能已經完全消除了她自身體內的HIV病毒庫（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8）。科學家們將這種罕見的情況稱為 “清除性治癒”。

顯微鏡下HIV感染的T細胞圖像。圖片來源：NIAID

另外兩名患者，即美國加州已故的Timothy Brown（被廣泛稱為柏林患者）和英國的Adam Castillejo（被稱為倫敦患者），都被宣佈治癒了HIV感染。然而，這兩個人都曾因癌症接受過幹細胞移植，這導致他們的免疫系統消除了HIV。Brown在2020年因血癌侵襲性反彈而死亡。舊金山患者和埃斯佩蘭薩患者都沒有接受過幹細胞手術，即為患者提供新的血液供應的骨髓移植。

與舊金山患者一樣，科學家們研究了來自阿根廷的精英控制者埃斯佩蘭薩患者的11.9億個血細胞和5億個組織相關細胞後，未在她的體內發現完整的HIV前病毒。2021年11月，拉根研究所的科學家們在Annals of Internal Medicine期刊上發表了關於她的病例報告（Annals of Internal Medicine, 2021, doi:10.7326/L21-0297）。

拉根研究所的科學家們在總結他們對埃斯佩蘭薩患者的研究時説，所有的研究結果都表明，對於那些無法自愈的患者來説，最終可能有一條“可操作的清除性治癒之路”。這些專家説，要實現這一點，還有更多的研究工作要做。

Lian及其同事們總結道，“一個廣泛的共識是，在大多數情況下，精英控制着體內對HIV-1複製的無藥物控制是由宿主免疫因素介導的。然而，精英控制的發生可能不僅僅是因為存在強大的抗病毒免疫反應來抑制正在進行的病毒複製。我們對單個前病毒序列及其相應的染色體位置進行了同步評估，以產生對來自精英控制者的完整和有缺陷的前病毒庫景觀的全面分析。這些研究結果表明，在精英控制者中存在一種非典型的完整前病毒庫特徵。”

參考資料：

Xiaodong Lian et al. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abl4097.