基石藥業靶向ROR1的全球第一梯隊ADC品種價值解析_風聞

中國醫藥創新浪潮已歷十年，創新的標準是越來越高。當下，能抓住中國資本眼球的新藥品種，其研發進度必然能在世界範圍內名列前茅，其設計思路必然具有同類最佳潛力，其研發數據必然能引發全球同仁關注。

想克服內卷就得“更快更好”。

2021年與2022年交接時刻，基石藥業連發三則喜訊震動業界，難得的是，相關的三個管線全是“更快更好”的案例：

擇捷美®（舒格利單抗注射液）獲得中國藥監局（NMPA）批准上市，是全球首個獲批用於聯合化療一線治療轉移性鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1抗體，有望成為全球首個同時覆蓋III期和IV期NSCLC全人羣的PD-(L)1抗體；第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑洛拉替尼獲得NMPA批准開展用於ROS1陽性NSCLC患者的關鍵性臨牀研究，有望為出現耐藥的該類患者提供新的治療手段；靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的抗體偶聯藥物（ADC）CS5001獲得美國食藥監局（FDA）批准開展臨牀研究，其進度位列全球第一梯隊，其構建方案具有許多能帶來臨牀優勢的差異化特徵，其研究數據入選2021年第33屆國際分子靶標與癌症治療大會重磅研究摘要。

相較擇捷美®和洛拉替尼，CS5001更加特別。因為這類靶向ROR1的ADC在沒有獲批上市的情況下交易價值已達數十億美元。默沙東(MRK)以27.5億美元收購了VelosBio公司，其主要產品為VLS-101（處於臨牀Ⅰ/Ⅱ期）；勃林格殷格翰以超過14億美元的價格收購NBE-Therapeutics的所有股份，從而獲得後者的主要新藥NBE-002及其ADC平台。VLS-101和NBE-002都是靶向ROR1的ADC。

參照同類品種，即使保守估計，基石藥業CS5001價值也已超過10億美元。

它為何如此值錢？本文一探究竟。

時代寵兒ADC

論當今世界新藥研發方向中的寵兒，ADC必有一席。這種行業的選擇與新藥開發者的理念密切相關。早期的抗腫瘤藥物只能通殺腫瘤細胞和正常細胞，造成嚴重的副作用。早在一百多年前，諾貝爾醫學獎獲得者保羅·埃爾利希就提出要研發特殊的藥物，只針對病原體的特殊結構特點發揮殺傷作用，不影響正常組織和細胞。

ADC較為完美地實現了這一想法，它是由單克隆抗體（mAb）、偶聯鏈（linker）和細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分偶聯組成的藥物。ADC進入人體後，主要通過單抗結構部分與癌細胞抗原結合，之後進入癌細胞內，然後被偶聯鏈連接的細胞毒分子獲得釋放並殺死癌細胞，這個策略可以最大化療效和最小化全身毒性。

全球範圍內已經獲批的ADC類藥物達到十餘款，半數是在2019年及之後獲批。上市品種公佈的2020年全球銷售數據合計34億美元。其中美國市場上，ADC銷售額從2016年的3.29億美元增長至2020年的14.7億美元，而根據權威期刊NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY上論文的預測，到2026年，目前已上市的ADC品種全球合計銷售額將達到164億美元。

正因為這種磅礴的市場潛力，2020年全球藥企對ADC管線的追求如火如荼，交易額約400億美元。

ADC成為時代的寵兒，CS5001是ADC中的佼佼者。

ADC市場預期

ADC品種眾多，CS5001為何值錢？

在研ADC數量超過百項，但並不是每一款都擁有美好前程。什麼樣的ADC值錢，業界也早有判斷方法，要從三個維度加以考量。

1、關於靶點的考量—CS5001針對的ROR1靶點兼具科學性與商業性

選擇靶點，不但是ADC成功開發的基礎，也是其商業化的基礎。這種選擇隨基礎科學研究的發展發生漸進式的變化，並與商業價值達成微妙的平衡。

舉個例子，HER2靶點是高度成熟的靶點Claudin。

18.2靶點是較為成熟的靶點，針對HER2的國內在研ADC超過20家，針對Claudin 18.2的國內在研ADC也達到7家。繼續在這樣的賽道加註，並不理智。但一味追求獨家，去針對不瞭解或不適合的靶點進行ADC開發，臨牀失敗率又顯然太高。

基石藥業CS5001針對的ROR1靶點同時滿足了科學性與商業性上的追求。

先説科學性。理想的ADC靶點抗原應該在腫瘤細胞表面特異性表達，且表達量較高，靶點抗原與抗體結合後能引發ADC的內化。ROR1靶點正是在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織極少存在；臨牀前研究表明，CS5001與人源ROR1結合後，迅速被表達ROR1的癌細胞內化。

再説商業性。針對ROR1靶點的ADC中，勃林格殷格翰的NBE-002處於臨牀II期，默沙東的ALS-101處於臨牀Ⅰ/Ⅱ期，基石藥業的CS5001進入臨牀I期。這是全球第一梯隊陣容，國內還沒有幾家企業參與到ROR1靶點開發中。而ROR1與多種腫瘤的相關性，更加為未來臨牀研究的差異化創造了機遇，大家可以選擇不同的細分癌症領域進行市場開拓，不必扎堆。

開發ADC，只有像CS5001一樣選擇正確的靶點，才能事半功倍。

2、關於ADC構建的考量—CS5001的結構設計優勢是商業價值的基礎

ADC必須足夠好，才能在日益激烈的臨牀用藥開發競賽中脱穎而出。好不好，要看構建。

ADC的構建首先必須有合適的靶向抗原的單抗。CS5001選擇了同時具有多種特性的人源化抗體：低免疫原性提高了用藥安全性和治療窗；對腫瘤表面抗原有高特異性和高親和力，減低副作用，減少ADC進入人體循環系統後而尚未結合腫瘤細胞前的損耗；有較長的半衰期，利於ADC在腫瘤組織的富集。

ADC的細胞毒小分子是ADC的殺傷效應分子，是決定藥效的關鍵因素。在兩種細胞毒小分子中，CS5001選擇了靶向DNA的吡咯並苯二氮卓類（PBD)分子，而非靶向微管蛋白的MMAE分子。這一選擇非常具有前瞻性，因為臨牀前研究中使用的人套細胞淋巴瘤Jeko-1模型研究數據證實，與基於MMAE分子的ROR1 ADC相比，CS5001在相等毒性劑量下展現出了更高的療效。

ADC的偶聯鏈是成功構建ADC的最關鍵因素，直接約束抗體和毒性分子的藥代動力學，對治療窗口起決定作用。CS5001的偶聯鏈設計在業界獨樹一幟，其特有β-葡萄糖苷酸偶聯鏈和PBD前毒素二聚體；偶聯鏈和前毒素均能被腫瘤細胞中過度表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割；偶聯鏈在血液中保持穩定，而在被腫瘤細胞內化後，迅速被切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細胞內被激活，從而殺死腫瘤細胞。偶聯鏈加前毒素的“雙控”機制有效地確保遊離藥物在腫瘤細胞內特異釋放，解決了與傳統PBD載荷有關的典型毒性問題，擁有更好的安全性。

ADC的構建必須符合工業化成本原則。傳統偶聯方式會產生數百萬計的不同形式的ADC藥物分子，批次間樣品一致性難以做到，工業化生產的成本更是難以控制。CS5001利用定向偶聯技術獲得精準的藥物抗體比率（DAR），便於實現均質生產及大規模生產。

CS5001獨特的構建設計鑄就其商業價值的基礎。

3、關於臨牀前研究數據的考量—CS5001入選重磅研究摘要

對任何藥物來説，優秀的研究數據是其價值的最終體現。

2021年10月，CS5001的臨牀前研究數據入選2021年第33屆國際分子靶標與癌症治療大會重磅研究摘要，並通過海報形式展示研究結果。

臨牀前研究數據顯示，CS5001在多種表達ROR1的細胞系展現出了較強的選擇性細胞毒性，並在異種移植小鼠模型中顯示出顯著的體內抗腫瘤活性；對小鼠、大鼠和食蟹猴ROR1具有相似親和力，並能迅速被表達ROR1的癌細胞內化；對ROR1高表達細胞系如Jeko-1和MDA-MB-231(人乳腺癌細胞)均展示出強大的細胞毒性，CS5001的癌細胞生長抑制活性與ROR1密度密切相關。

在如此早期的研究中表現出劑量依賴性抗腫瘤活性，CS5001的成藥前景一片光明。

基石藥業的管線特點

我們探討了CS5001為什麼這麼值錢，就是因為它更快更好。實際上，基石藥業擁有一批同類首創（更快）或同類最佳（更好）的管線。

國內擁有三大免疫治療骨架藥物（PD-1單抗/PD-L1單抗/CTLA-4單抗）的藥企屈指可數，基石藥業不但名列其中，而且三個品種全部與跨國藥企或國內大型藥企達成市場合作，展示出同類最佳潛力。其中，PD-L1單抗擇捷美®海外市場規模達數百億美元。

基石藥業擁有的精準治療藥物普吉華®和泰吉華®均已上市，艾伏尼布也即將獲批，洛拉替尼已進入關鍵性臨牀研究，完成後即可申請上市。艾伏尼布是全球首創藥物，普吉華®和泰吉華®都是同類藥物中首個在中國獲批的品種，洛拉替尼是全球同類最佳品種。

基石藥業因應新技術發展變局，適時推出了管線2.0戰略，CS5001和三特異性抗體CS2006都是其中代表。CS2006已於去年9月進入臨牀研究階段，同樣具有獨特設計，能夠使PD-L1和4-1BB雙靶點作用的潛力最大化，通過結合HSA延長半衰期並帶來給藥便利，並有望避免使用傳統4-1BB激動劑抗體時所觀察到的肝毒性，臨牀優勢明顯。

看藥企，最終看的就是管線價值。而評論管線價值，最終看其臨牀價值，是否具有同類首創或同類最佳的品質，這道理顛簸不破。