診療前藥可實現癌症的精準治療_風聞

癌症是嚴重危害人類生命健康的重大疾病，人類因癌症引起的死亡率佔所有疾病死亡率的第二。抗癌藥物治療（化療）是臨牀癌症治療的主要手段之一。抗癌藥物通過不同的作用機制抑制腫瘤細胞的增殖，甚至達到殺滅腫瘤細胞的作用。目前，臨牀上常用的傳統抗癌藥物可分為烷化劑、抗代謝、抗腫瘤抗生素和激素等類型。

然而，這些抗癌藥物對腫瘤細胞的識別性和選擇性較差，它們在抑制或殺滅腫瘤細胞的同時，也能夠殺死人體內很多快速生長的正常細胞。所以，要消滅癌細胞，幾乎是“殺敵一千，自損八百”，這就是大家常聽到的化療“副作用”。 

為了找到具有高治癒率和低副作用的化療措施，人們努力發展了一類可以被腫瘤細胞或腫瘤微環境等特徵性因子選擇性激活的抗腫瘤前藥。那麼，什麼是前藥呢？所謂前藥，也稱前體藥物，是指藥物經過化學結構修飾後得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶等因子的轉化而釋放出發揮藥效的化合物。

為此，將傳統的抗癌藥物設計成被腫瘤細胞具有的特徵因子選擇性激活的前藥，可將抗癌藥物集中在腫瘤部位釋放併發揮治療腫瘤的作用，有效減小抗癌藥物對正常細胞的毒性，同時提高抗癌藥物的療效，已成為目前抗癌藥物研發的重要內容。

前藥在體內的釋放過程和生物分佈等信息對抗癌藥物的療效至關重要，前藥在體內實時精準示蹤也有助於新型抗癌藥物的研發。然而，如何實時觀察抗癌前藥在體內的藥物釋放過程和生物分佈是迫切需要分析科學家們解決的難點和核心問題。診療前藥的設計和研究可有效解決這一難題，近年來已經引起科研工作者的廣泛關注。

診療前藥作為前藥的一種，兼具了診斷與治療雙功能，能實現藥物在腫瘤部位的可控釋放，並對活性藥物的釋放進行監測，及時反饋治療效果（圖1）。通過這種前藥分子，可以讓人們對藥物分子在體內活動進行可視化的監測和判斷，同時為醫生根據藥物在體內的治療情況和病情的發展制定合理的用藥方案提供重要的依據。

圖1 診療前藥示意圖（來自Lee et al. Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 28-52）

中國科學院蘭州化學物理研究所師彥平團隊圍繞抗癌藥物的遞送、靶向釋藥過程的精準示蹤開展了系列研究工作。近期，該團隊的趙曉博博士針對腫瘤缺氧微環境特徵，採用非共價結合的創新理念，設計製備了一種創新診療前藥NMAC4A-CyNH2。該診療前藥由抗癌前藥（NMAC4A）與近紅外探針（CyNH2）通過主客體非共價組裝方式設計合成（圖2）。

圖2 靶向腫瘤缺氧微環境的診療前藥NMAC4A-CyNH2製備（a）與釋放（b）示意圖

NMAC4A-CyNH2可在腫瘤缺氧微環境中被激活，靶向釋放出氮芥類抗腫瘤藥物分子（NM），同時點亮熒光信號。利用抗腫瘤藥物分子釋放與熒光信號打開的同步性，實現抗腫瘤藥物分子在體外和體內靶向釋藥過程的可視化監測與示蹤。如圖3所示，研究人員利用所製備的診療前藥NMAC4A-CyNH2，通過激光共聚焦顯微鏡，在腫瘤細胞中實現了藥物分子NM釋放的可視監測。隨後，通過將NMAC4A-CyNH2注入到荷瘤小鼠體內，利用小動物活體成像儀，在小鼠體內實現了藥物分子定向釋放過程的實時監測。此外，研究人員還利用質譜成像技術，在分子水平上進一步驗證了NMAC4A-CyNH2在腫瘤組織中的定向激活特性。

圖3 NMAC4A-CyNH2在腫瘤細胞（a）與荷瘤小鼠（b）中的成像圖

總的來説，通過開發的新型診療前藥，不僅能讓抗癌藥物集中在腫瘤部位釋放和發揮作用，還可以實時看到抗癌前藥在腫瘤細胞和動物體內的釋藥過程。這項研究具有很強的實用性和可操作性，可為抗癌藥物分子在腫瘤部位的靶向遞送和精準示蹤提供一個有效的工具，有望為抗癌藥物研發與腫瘤的個性化治療提供重要的機遇。

該工作得到了國家自然科學基金的支持。

來源：中國科學院蘭州化學物理研究所